VPB-67.31 - 2002-09-13 - Commission fédérale de recours en matière de produits thérapeutiques (CORE PT) - Arzneimittel. Zulassung zusätzlicher Indikationen bei neuartigen Antibiotika. Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses bei...

VPB 67.31

(Entscheid der Eidgenössischen Rekurskommission für Heilmittel vom 13. September 2002 i.S. P. AG [HM 02.001])

Arzneimittel. Zulassung zusätzlicher Indikationen bei neuartigen Antibiotika. Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses bei einem Reserveantibiotikum. Bedeutung ausländischer Zulassungen.

Art. 1 Abs. 2 Bst. b , Art. 10 Abs. 1 Bst. a , Art. 16 , Art. 94 Abs. 1 und Art. 95 HMG. Art. 49 VwVG.

- Intertemporales Recht: Zur Beurteilung von Beschwerden gegen Befunde der Interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel ist nach dem Inkrafttreten des Heilmittelgesetzes die Eidgenössische Rekurskommission für Heilmittel (REKO HM) zuständig (E. 1b-d). Die materiell-rechtlichen Bestimmungen des Heilmittelgesetzes über die Arzneimittel sind in Beschwerdeverfahren sofort anwendbar (E. 7).

- Kognition: Medizinisch-fachliche Beurteilungen durch die Vorinstanz, die sich auf Meinungsäusserungen externer Fachexperten oder Kommissionen stützen, überprüft die REKO HM in der Regel mit Zurückhaltung (E. 2).

- Die Änderung der Indikationen eines Arzneimittels stellt in der Regel eine wesentliche Änderung der Produktemerkmale dar, die im gleichen Verfahren zu beurteilen ist, wie eine Neuzulassung (E. 8).

- Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses: Die relative Sicherheit von Arzneimitteln muss für alle Indikationen ausreichend belegt werden. Ist sie mit erheblicher Wahrscheinlichkeit geringer als diejenige alternativer Präparate, so ist das Nutzen/Risiko-Verhältnis trotz belegter Wirksamkeit ungünstig (E. 9a-g). Das öffentliche, gesundheitspolizeiliche Interesse an einer massvollen Anwendung von Heilmitteln gebietet, erweiterte Indikationen für Reserveantibiotika nur dann zuzulassen, wenn sich das Nutzen/Risiko-Verhältnis im Übrigen als ausserordentlich günstig erweist (E. 9f).

- Die schweizerischen Heilmittelbehörden sind an die Beurteilungen von Arzneimitteln durch ausländische Heilmittelbehörden nicht gebunden. Diese sind aber im Sinne von Indizien im Zulassungsverfahren zu berücksichtigen (E. 9h).

Médicaments. Admission d'indications supplémentaires s'agissant d'antibiotiques innovants. Examen du rapport bénéfice/risque dans le cas d'un antibiotique de réserve. Portée d'autorisations de mise sur le marché étrangères.

Art. 1 al. 2 let. b, art. 10 al. 1 let. a, art. 16, art. 94 al. 1 et art. 95 LPTh. Art. 49 PA.

- Application du droit dans le temps: Suite à l'entrée en vigueur de la loi fédérale sur les produits thérapeutiques, la Commission fédérale de recours en matière de produits thérapeutiques (CORE PT) est compétente pour traiter des recours contre les décisions de l'Office intercantonal de contrôle des médicaments (consid. 1b-d). Les dispositions de droit matériel de la loi fédérale sur les produits thérapeutiques relatives aux médicaments sont immédiatement applicables en procédure de recours (consid. 7).

- Pouvoir d'examen: La CORE PT examine en règle générale avec retenue les appréciations médicales d'ordre technique de l'autorité inférieure basées sur les avis d'experts externes ou de commissions (consid. 2).

- Le changement d'indication d'un médicament représente en principe une modification essentielle de ses caractéristiques qui doit être examinée selon la même procédure qu'une nouvelle autorisation de mise sur le marché (consid. 8).

- Examen du rapport bénéfice/risque: La sûreté relative d'un médicament doit être prouvée de façon suffisante pour toutes les indications. Si elle est très vraisemblablement moindre que celle d'autres préparations, le rapport bénéfice/risque est défavorable même si l'efficacité du médicament a été prouvée (consid. 9a-g). L'intérêt public en matière de police de la santé à un emploi modéré des médicaments commande de n'admettre des indications élargies pour des antibiotiques de réserve que si le rapport bénéfice/risque se révèle au demeurant extraordinairement favorable (consid. 9f).

- Les autorités suisses en matière de médicaments ne sont pas liées par les appréciations faites par des autorités étrangères ayant les mêmes compétences. Celles-ci doivent cependant être prises en compte à titre d'indices dans la procédure d'admission (consid. 9h).

Agenti terapeutici. Omologazione di indicazioni supplementari per antibiotici nuovi. Esame del rapporto benefici/rischi nel caso di un antibiotico di riserva. Influenza delle omologazioni in altri Paesi.

Art. 1 cpv. 2 lett. b, art. 10 cpv. 1 lett. a, art. 16, art. 94 cpv. 1 e art. 95 LATer. Art. 49 PA.

- Diritto intertemporale: dall'entrata in vigore della legge sugli agenti terapeutici è compito della Commissione federale di ricorso in materia di agenti terapeutici decidere in merito a ricorsi contro i responsi dell'Ufficio intercantonale di controllo dei medicamenti (consid. 1b-d). Le disposizioni di diritto materiale della legge sugli agenti terapeutici concernenti i medicamenti sono immediatamente applicabili nella procedura di ricorso (consid. 7).

- Cognizione: di regola la Commissione federale di ricorso in materia di agenti terapeutici esamina con riserbo le valutazioni tecnico-mediche dell'autorità inferiore che poggiano su pareri di esperti esterni o di commissioni (consid. 2).

- Una modifica apportata alle indicazioni rappresenta in linea di principio un cambiamento sostanziale delle caratteristiche di un agente terapeutico e deve pertanto essere esaminata in base alla stessa procedura adottata per l'omologazione di un prodotto nuovo (consid. 8).

- Esame del rapporto benefici/rischi: la sicurezza relativa di un agente terapeutico deve essere sufficientemente comprovata per tutte le indicazioni. Se con grande probabilità la sicurezza relativa è inferiore rispetto a quella di preparati alternativi, il rapporto benefici/rischi è ritenuto negativo anche se l'efficacia del preparato è comprovata (consid. 9a-g). Nell'interesse pubblico in materia di polizia sanitaria di un uso moderato di agenti terapeutici, le indicazioni supplementari per antibiotici di riserva sono da ammettere solo se il rapporto benefici/rischi si rivela estremamente vantaggioso (consid. 9f).

- Nelle loro decisioni le autorità svizzere in materia di agenti terapeutici non sono vincolate alle valutazioni delle autorità di altri Paesi. Nella procedura di omologazione queste valutazioni sono però da prendere in considerazione quali indicazioni (consid. 9h).

Aus den Erwägungen:

1.a. Angefochten ist ein Befund der Interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) vom 30. August 2001, mit dem ein Wiedererwägungsgesuch gemäss Art. 20 des Regulativs vom 25. Mai 1972 über die Ausführung der interkantonalen Vereinbarung über die Kontrolle der Heilmittel (IKV-Regulativ[85]) abgewiesen worden ist. In diesem Gesuch hatte die Beschwerdeführerin beantragt, die Präparate X., Y. und Z. seien für die zusätzlichen Indikationen «ambulant erworbene Pneumonien» und «unkomplizierte Haut- und Weichteilinfektionen», je beschränkt auf Infekte mit Penicillin- bzw. Methicillin-empfindlichen Keimen, zu registrieren.

b. Der angefochtene Befund erging in Anwendung der einschlägigen Vorschriften der Interkantonalen Vereinigung für die Kontrolle der Heilmittel (IKV), welche bis zum 31. Dezember 2001 als Konkordat kantonale Aufgaben im Bereich der staatlichen Überwachung von Heilmitteln wahrnahm (vgl. Art. 2 der Interkantonalen Vereinbarung vom 3. Juni 1971 über die Kontrolle der Heilmittel [im Folgenden: Interkantonale Vereinbarung], SR 812.101). Gemäss diesen Vorschriften war die IKS als exekutives Organ der IKV insbesondere zuständig für die Untersuchung, Begutachtung und Registrierung von Arzneimitteln (Art. 9 Abs. 1 IKV-Regulativ).

Ihre Anordnungen traf die IKS in Form von Befunden, die nach ständiger Praxis des Bundesgerichts blosse Empfehlungen an die Kantone darstellten, denen keine Verfügungsqualität zukam (vgl. Die Praxis des Bundesgerichts [Pra] 2000 S. 358 f.; Schweizerisches Zentralblatt für Staats- und Verwaltungsrecht [ZBl] 46/1945 S. 318, 92/1991 S. 117 f.; sowie die unveröffentlichten Urteile des Bundesgerichtes vom 2. September 1999 i.S. N. AG und vom 6. November 2001 i.S. H.). Die Befunde der IKS konnten daher nicht mit einem bundesrechtlichen Rechtsmittel angefochten werden (vgl. Art. 5 des Bundesgesetzes vom 20. Dezember 1968 über das Verwaltungsverfahren [VwVG], SR 172.021 in Verbindung mit Art. 44 und 72 VwVG sowie Art. 84 Abs. 1 und Art. 97 des Bundesgesetzes vom 16. Dezember 1943 über die Organisation der Bundesrechtspflege [OG], SR 173.110). Vielmehr war gegen derartige Befunde ein Rekurs an die Rekurskommission der Interkantonalen Vereinigung für die Kontrolle der Heilmittel (IKV-Rekurskommission), eine Beschwerde an den IKV-Vorstand oder ein Wiedererwägungsgesuch bei der IKS möglich (vgl. Art. 20 und 31 ff. IKV-Regulativ; Art. 10 Bst. c Interkantonale Vereinbarung).

c. Am 1. Januar 2002 traten das Bundesgesetz vom 15. Dezember 2000 über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz [HMG], SR 812.21) und die gestützt darauf erlassenen Verordnungen in Kraft. Mit dieser Rechtsänderung wurde die bisher kantonal, bzw. im Rahmen des Konkordates geregelte Heilmittelkontrolle dem Bund übertragen. Dabei gingen die Aufgaben der IKS neben anderen auf das neu geschaffene Schweizerische Heilmittelinstitut (im Folgenden: Institut) über (vgl. Botschaft vom 1. März 1999 zu einem Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte, BBl 1999 3453 ff., 3475 ff., Separatdruck S. 23 ff. [Botschaft HMG]). Seine Anordnungen trifft das Institut nun in Form von Verfügungen im Sinne von Art. 5 VwVG (Art. 84 HMG). Gemäss Art. 85 Abs. 1 HMG ist die Eidgenössische Rekurskommission für Heilmittel (REKO HM) zuständig zur Beurteilung von Beschwerden gegen Verfügungen des Instituts und anderer Behörden des Bundes, die gestützt auf das Heilmittelgesetz und seine Ausführungserlasse ergehen.

Die neue Gesetzgebung enthält keine ausdrückliche Vorschrift darüber, welche rechtliche Wirkung altrechtlich ergangenen Befunden der IKS nach dem Inkrafttreten des neuen Rechts zukommen soll. In Art. 95 Abs. 1 HMG wird einzig festgehalten, dass Registrierungen der IKS (die durch Befunde erfolgten) ihre Gültigkeit noch bis spätestens 5 Jahren nach Inkrafttreten des Gesetzes behalten.

Es stellt sich damit die Frage, ob die REKO HM zuständig ist, den angefochtenen Befund zu überprüfen. Dies kann nur dann der Fall sein, wenn im vorliegenden Verfahren die neuen Verfahrensvorschriften des HMG (insbesondere Art. 85 ) anwendbar sind und zudem der angefochtene Befund infolge der Rechtsänderung heute als Verfügung im Sinne von Art. 5 VwVG zu qualifizieren ist, die sich auf das Heilmittelgesetz stützt (bzw. stützen müsste).

d. Art. 94 Abs. 1 HMG sieht vor, dass Verfahren, die im Zeitpunkt des Inkrafttretens des HMG vor den Organen der IKV hängig waren, nach den Bestimmungen des neuen Rechts von den nach neuem Recht zuständigen Behörden abzuschliessen sind. Diese Regelung entspricht dem allgemeinen Grundsatz, dass neue Verfahrensvorschriften sofort, auch in hängigen Verfahren, anzuwenden sind (vgl. etwa BGE 120 Ia 101 E. 1b; A. Kölz, Intertemporales Verfahrensrecht, in: Zeitschrift für schweizerisches Recht [ZSR] 1983 II S. 222 f.; R. A. Rhinow/ B. Krähenmann, Schweizerische Verwaltungsrechtsprechung, Ergänzungsband, Basel 1990, S. 45; A. Kölz/I. Häner, Verwaltungsverfahren und Verwaltungsrechtspflege des Bundes, 2. Aufl., Zürich 1998, Rz. 79). Die neuen Verfahrensvorschriften des Heilmittelgesetzes sind damit im vorliegenden Verfahren anwendbar.

Die in Art. 94 Abs. 1 HMG vorgesehene Weiterführung von Verfahren durch die nach neuem Recht zuständigen Behörden zeigt, dass nach dem Willen des Gesetzgebers altrechtliche Befunde der IKS in hängigen Verfahren neurechtlichen Verfügungen des Institutes gleichgestellt werden sollen - andernfalls wäre die ausdrücklich gewollte Übernahme von Verfahren, die vor der IKV-Rekurskommission als Organ der IKV (Art. 6 Bst. e Interkantonale Vereinbarung) hängig waren, gar nicht möglich.

Die Zuständigkeit der REKO HM im vorliegenden Verfahren ist allerdings nur dann gegeben, wenn der angefochtene, einer Verfügung gleichzusetzende Befund nach heutiger Rechtslage durch das Institut gestützt auf die neue Heilmittelgesetzgebung zu erlassen wäre. Dies ist ohne Zweifel der Fall, hat doch das Institut nach den Vorschriften des neuen Rechts durch Verfügung über Gesuche um Zulassung von Arzneimitteln, bzw. um Zulassung zusätzlicher Indikationen von Arzneimitteln zu befinden (vgl. Art. 16 HMG und Art. 7 der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Arzneimittel [VAM], SR 812.212.21). Die REKO HM ist daher zum Entscheid über die vorliegende Beschwerde zuständig.

(...)

2.a. Mit der Verwaltungsbeschwerde an eine Eidgenössische Rekurskommission kann gerügt werden, die angefochtene Verfügung verletze Bundesrecht (einschliesslich der Überschreitung oder des Missbrauchs von Ermessen), beruhe auf einer unrichtigen oder unvollständigen Feststellung des rechtserheblichen Sachverhalts oder sei unangemessen (Art. 49 VwVG). Entsprechend umfassend ist damit grundsätzlich auch die Überprüfungsbefugnis und -pflicht (Kognition) der REKO HM (Art. 84 Abs. 1 HMG; vgl. BGE 120 Ia 115 f.; F. Gygi, Bundesverwaltungsrechtspflege, 2. Aufl., Bern 1983, S. 266; A. Moser/P. Uebersax, Prozessieren vor eidgenössischen Rekurskommissionen, Basel 1998, Rz. 2.59 f.; A. Kölz/I. Häner, a.a.O., Rz. 617 f.).

Nach ständiger Rechtsprechung können die Eidgenössischen Rekurskommissionen ihre Kognition aber einschränken, «soweit die Natur der Streitsache einer unbeschränkten Sachprüfung des angefochtenen Entscheides entgegensteht» (A. Moser/P. Uebersax, a.a.O., Rz. 2.62, mit weiteren Hinweisen). So ist insbesondere dann, wenn die Ermessensausübung, die Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe oder die Sachverhaltswürdigung hochstehende, äusserst spezialisierte technische oder wissenschaftliche Kenntnisse erfordert, die Zurückhaltung der Beschwerdeinstanz bei der Überprüfung vorinstanzlicher Bewertungen angezeigt (vgl. BGE 126 II 43 E. 4c, BGE 121 II 384 E. 1, BGE 117 Ia 295 E. 4, BGE 112 Ib 549 E. 1d; VPB 62.67 E. 1d, VPB 61.63 E. 3.1, VPB 60.53 E. 5.1, VPB 60.95 E.12, VPB 58.74 E. 2.2; T. Merkli/A. Aeschlimann/R. Herzog, Kommentar zum Gesetz über die Verwaltungsrechtspflege im Kanton Bern, Bern 1997, S. 450 f.; B. Wagner Pfeiffer, Zum Verhältnis von fachtechnischer Beurteilung und rechtlicher Würdigung im Verwaltungsverfahren, in: ZSR, NF 116, I. Halbband, S. 442 f.; F. Bertossa, Der Beurteilungsspielraum, Bern 1984, S. 88 f.; kritisch A. Kölz/I. Häner, a.a.O., Rz. 645, mit Hinweisen).

b. Dank ihrer Besetzung mit nebenamtlichen Fachrichtern ist die REKO HM in der Regel in der Lage, die fachlichen, medizinischen und technischen Bewertungen der Vorinstanz einlässlich zu überprüfen. Sind in einem Beschwerdeverfahren allerdings Fragen der Zulassung von Arzneimitteln oder deren Anpassung oder Widerruf zu beurteilen und hat das Institut externe Fachexperten oder Kommissionen beigezogen (insbesondere das Medicines Expert Committee [MEC], altrechtlich Begutachtungskollegien der Humanmedizin), so ist davon auszugehen, dass es die medizinisch-wissenschaftlichen und technischen Fragen umfassender und vertiefter abgeklärt hat, als dies der REKO HM möglich wäre (vgl. Art. 68 Abs. 5 HMG; dazu Botschaft HMG, a.a.O., S. 99 f.).

In derartigen Fällen kann sich die REKO HM bei der Überprüfung der Ermessensausübung, der Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe und der Würdigung technischer Aspekte des Sachverhalts eine gewisse Zurückhaltung auferlegen. Sie weicht von der medizinisch-fachlichen Beurteilung durch die Vorinstanz in der Regel nur dann ab, wenn diese auf einer unrichtigen Anwendung der einschlägigen gesetzlichen Vorschriften beruht, sich sachlich als offensichtlich unhaltbar, fehlerhaft oder widersprüchlich erweist oder wenn nach Erlass der angefochtenen Verfügung neue wissenschaftliche oder technische Erkenntnisse bekannt werden, welche eine abweichende Beurteilung rechtfertigen. In Übereinstimmung mit der bundesgerichtlichen Rechtsprechung setzt die Zurückhaltung der REKO HM zudem voraus, «dass es im konkreten Fall keine Anhaltspunkte für eine unrichtige oder unvollständige Feststellung des Sachverhaltes gibt und davon ausgegangen werden kann, dass die Vorinstanz die für den Entscheid wesentlichen Gesichtspunkte geprüft und die erforderlichen Abklärungen sorgfältig und umfassend vorgenommen hat» (BGE 126 II 43 E. 4c, vgl. auch BGE 117 Ib 285 E. 4, BGE 112 Ib 295 f. E. 8b, BGE 112 Ib 549 f. E. 1d; nicht publizierter Entscheid des
Bundesgerichts vom 27. Februar 2002 i.S. X, Nr. 2A.494/2001).

c. Im vorliegenden Verfahren hat das Begutachtungskollegium 1 das Wiedererwägungsgesuch der Beschwerdeführerin am 3. Juli 2001 einlässlich geprüft und der IKS aus medizinisch-wissenschaftlichen Gründen empfohlen, das Gesuch abzuweisen. Die REKO HM hat keinen Anlass, die damalige fachliche Beurteilung in Zweifel zu ziehen. Sie beschränkt sich daher im Wesentlichen auf die Würdigung neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse.

(...)

7.a. Wie bereits dargelegt wurde, erging der angefochtene Befund in Anwendung der altrechtlichen Vorschriften der IKV. Die Abweisung des Registrierungsgesuches erfolgte gestützt auf Art. 19 Bst. a und b IKV-Regulativ. Es stellt sich damit die Frage, ob im vorliegenden Beschwerdeverfahren diese Vorschriften weiterhin anwendbar sind - oder ob die Beschwerde in Anwendung der neuen materiell-rechtlichen Bestimmungen zu beurteilen ist.

b. Die Übergangsbestimmungen von Art. 95 HMG befassen sich im Wesentlichen nur mit altrechtlichen Registrierungen und Zulassungen sowie mit Arzneimitteln, die nach neuem Recht erstmals zulassungspflichtig werden. Sie enthalten insbesondere keine ausdrücklichen Vorschriften zur Frage, ob in hängigen Verfahren, in denen über die erstmalige Zulassung von Arzneimitteln (oder wesentliche Änderungen der Zulassung) zu befinden ist, das neue Recht angewandt werden muss.

In Ermangelung einer klaren gesetzlichen Regelung ist das anwendbare materielle Recht aufgrund der allgemeinen intertemporalrechtlichen Grundsätze zu bestimmen (vgl. BGE 125 II 598 mit weiteren Hinweisen). Danach ist die Rechtmässigkeit einer Verfügung grundsätzlich nach der Rechtslage zur Zeit ihres Erlasses zu beurteilen, im Beschwerdeverfahren neues Recht also noch nicht anzuwenden. Eine Ausnahme ist aber dann zu machen, wenn zwingende Gründe für die sofortige Anwendung des neuen Rechts sprechen (vgl. etwa BGE 125 II 598, BGE 126 II 534 ff., BGE 120 Ib 319 f., BGE 112 Ib 42, BGE 99 Ib 152 f.). Derartige zwingende Gründe anerkannte das Bundesgericht etwa beim Inkrafttreten des Bundesgesetzes vom 24. Januar 1991 über den Schutz der Gewässer (GSchG, SR 814.20) und des Bundesgesetzes vom 7. Oktober 1983 über den Umweltschutz (USG, SR 814.01). Es wies darauf hin, dass mit diesen Erlassen eine umfassende, relativ detailliert geregelte neue Rechtsordnung geschaffen wurde, die möglichst rasch wichtige Rechtsgüter, insbesondere auch die Gesundheit der Menschen schützen soll. Unter diesen Umständen müsse - der öffentlichen Ordnung willen - das neue Recht in Anlehnung an Art. 2 SchlT des Schweizerischen Zivilgesetzbuchs vom 10.
Dezember 1907 (ZGB, SR 210) auf alle Fälle angewandt werden, in denen das Verfahren noch nicht rechtskräftig abgeschlossen sei (vgl. BGE 112 Ib 43, vgl. auch BGE 127 III 19, BGE 123 II 359, BGE 119 Ib 174; VPB 66.2).

c. Da mit dem Inkrafttreten des HMG die Heilmittelkontrolle umfassend und detailliert auf Bundesebene neu geregelt und eine einheitliche, dem Gesundheitsschutz dienende Ordnung geschaffen wurde, rechtfertigt es sich, das neue Bundesgesetz und die gestützt darauf erlassenen Verordnungen grundsätzlich auch in hängigen Beschwerdeverfahren anzuwenden.

Die sofortige Anwendung des neuen Heilmittelrechts in hängigen Zulassungsverfahren entspricht im Übrigen auch dem Grundsatz, wonach in Beschwerdeverfahren, in denen über die Erteilung einer Bewilligung zu entscheiden ist, mangels anderslautender gesetzlicher Vorschrift neues Recht sofort anzuwenden ist, da andernfalls die unterliegende Partei unmittelbar nach Eintritt der Rechtskraft ein neues Gesuch stellen, bzw. eine neue Verfügung erwirken könnte, die sich auf neues Recht stützen müsste - was im Interesse der Verfahrensökonomie verhindert werden soll (vgl. BGE 120 Ib 317, BGE 118 Ib 149).

Damit steht fest, dass im vorliegenden Verfahren die am 1. Januar 2002 in Kraft getretenen materiell-rechtlichen Vorschriften des Heilmittelgesetzes und der gestützt darauf erlassenen Verordnungen anzuwenden sind.

8.a. Verwendungsfertige Arzneimittel dürfen in der Schweiz nur dann in Verkehr gebracht werden, wenn sie vom Institut zugelassen worden sind (abgesehen von Ausnahmen in Art. 9 HMG, die im vorliegenden Verfahren ohne Belang sind, vgl. auch Art. 2 ff . VAM). Die Zulassung setzt insbesondere voraus, dass der Gesuchsteller belegen kann, dass ein Arzneimittel qualitativ hochstehend, sicher und wirksam ist (Art. 10 Abs. 1 Bst. a HMG).

Zulassungsgesuche müssen unter anderem sämtliche für die Beurteilung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit erforderlichen Angaben und Unterlagen enthalten, die in Art. 11 Abs. 1 HMG und in der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 9. November 2001 über die Anforderungen an die Zulassung von Arzneimitteln (AMZV, SR 812.212.22) detailliert umschrieben sind. Zudem hat der Gesuchsteller allenfalls zusätzliche Unterlagen beizubringen, die vom Institut gestützt auf Art. 3 Abs. 3 , Art. 4 Abs. 3 , Art. 5 Abs. 3 und Art. 6 Abs. 2 AMZV einverlangt werden.

Ein Arzneimittel wird zugelassen, wenn aufgrund der beigebrachten Dokumentation schlüssig belegt ist, dass es von hoher Qualität und in der gewählten Dosierung für die beanspruchten Indikationen oder Anwendungsgebiete ausreichend wirksam und relativ unschädlich ist, mithin ein günstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweist (Art. 16 in Verbindung mit Art. 10 HMG; vgl. Botschaft HMG, BBl 1999 3497, Separatdruck S. 45). Die Zulassung eines Arzneimittels wird in der Regel jeweils für eine bestimmte Zusammensetzung, galenische Form und Dosierung sowie für bestimmte Indikationen oder Anwendungsgebiete erteilt, die im Rahmen der Zulassungsverfügung in einer Zusammenfassung der Produktemerkmale festgehalten werden (Art. 7 Abs. 1 VAM).

Die Änderung von wesentlichen Produktemerkmalen, insbesondere der Wirkstoffe und der galenischen Form, aber auch von Indikationen oder Anwendungsgebieten, wird einer Neuzulassung gleichgestellt und muss daher im Rahmen eines ordentlichen Zulassungsverfahrens vom Institut bewilligt werden (wesentliche Änderungen, Art. 12 VAM). Weniger weit gehende Änderungen unterliegen der Genehmigungs- oder Meldepflicht (Art. 10 und Art. 11 VAM).

b. Im vorliegenden Verfahren ist über die Zulassung neuer Indikationen bereits zugelassener Arzneimittel und damit über eine wesentliche Änderung der Produktemerkmale zu entscheiden. Es ist daher zu prüfen, ob es der Beschwerdeführerin gelungen ist, mit der vorgelegten Dokumentation ein günstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis der zu beurteilenden Präparate in den Indikationen «ambulant erworbene Pneumonie» und «unkomplizierte Haut- und Weichteilinfektionen» - beides beschränkt auf Penicillin- bzw. Methicillin-empfindliche Keime - nachzuweisen. Umstritten ist im Wesentlichen, ob von den zu beurteilenden Präparaten bei ihrer Anwendung in den beantragten Indikationen derart schwerwiegende Gefahren für die öffentliche Gesundheit ausgehen, dass das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig beurteilt werden muss.

9.a. Beim Wirkstoff A., der in den zu beurteilenden Präparaten enthalten ist, handelt es sich um ein innovatives, ausserordentlich potentes und breit wirkendes Antibiotikum, das nicht nur zur Bekämpfung Vancomycin-, Penicillin- und Methicillin-empfindlicher, sondern auch -resistenter Keime eingesetzt werden kann. Nach Auffassung der REKO HM ist die Wirksamkeit der zu beurteilenden Präparate in den beantragten zusätzlichen (wie auch in den bereits registrierten) Indikationen hinreichend erwiesen, was auch von den Parteien nicht bestritten wird.

b. Unbestritten ist aber auch, dass die Anwendung der zu beurteilenden Präparate zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann, die teilweise schwerwiegender Art sind (...). Verschiedene vermutete Nebenwirkungsrisiken sind zur Zeit noch ungenügend geklärt und bilden Gegenstand von «Monitored-Release»-Auflagen (...). In der letzten Zeit wurde zudem über unerwünschte Arzneimittelinteraktionen berichtet.

Von besonderer Bedeutung sind hämatologische Nebenwirkungen. Die von der Beschwerdeführerin vorgelegten Studien zeigen zwar (im Vergleich zu andern Antibiotika) keine oder nur eine leicht erhöhte Prävalenz dieser Störungen (...). Es bestehen aber grösste Zweifel an der Verlässlichkeit der Studienresultate, was sich nicht zuletzt darin ausdrückt, dass die Beschwerdeführerin selbst in der Fachinformation eine Prävalenz von bis zu 10% angibt. In verschiedenen Untersuchungen sowie im Rahmen der Pharmakovigilance wurde zum Teil eine weit höhere Inzidenz hämatologischer Störungen milden bis schweren Grades gefunden (...). Wie das Institut zu Recht festhält, weisen diese Zahlen auf eine relativ hohe Inzidenz hin, ist doch im Rahmen des Spontanmeldesystems von einem erheblichen «Underreporting» auszugehen.

Die bekannt gewordenen Nebenwirkungen waren zwar meist, aber keineswegs in allen Fällen reversibel. Sie erforderten regelmässig ein entsprechendes Monitoring der Patienten und teilweise besondere therapeutische Vorkehrungen (...). Entgegen der Auffassung der Beschwerdeführerin muss davon ausgegangen werden, dass die möglicherweise relativ häufig auftretenden Nebenwirkungen potentiell auch schwerwiegend sein können.

c. Das Sicherheitsprofil von A. - insbesondere auch bezüglich der hämatologischen Nebenwirkungen - ist nach Auffassung der REKO HM allerdings noch ungenügend dokumentiert, wesentlich schlechter jedenfalls als dasjenige anderer Antibiotika (...). Mangels systematisch erhobener und wissenschaftlich ausgewerteter Verträglichkeitsdaten einer grossen Anzahl von Patienten ist zur Zeit eine umfassende Beurteilung der Nebenwirkungsrisiken noch nicht möglich.

Aufgrund der bis anhin vorliegenden Daten und Studien muss aber davon ausgegangen werden, dass zumindest die hämatologischen Nebenwirkungsrisiken der zu beurteilenden Präparate grösser sein könnten als diejenigen alternativer, zur Bekämpfung Vancomycin-, Penicillin- und Methicillin-empfindlicher Keime geeigneter Antibiotika (...). Selbst die Beschwerdeführerin räumt in der Stellungnahme C. ein, dass die «Nebenwirkungen bei den mit (A.) behandelten Patienten etwas häufiger» aufträten als bei antibiotischen Vergleichssubstanzen. In der wissenschaftlichen Diskussion wird A. und seine Wirkungsweise sogar mit Chloramphenicol in Verbindung gebracht - einem antibakteriellem Wirkstoff mit ausserordentlich hohen Nebenwirkungsrisiken, der in der Schweiz nur noch zur topischen Anwendung zugelassen ist (...).

Der Beschwerdeführerin ist es nicht gelungen nachzuweisen, dass die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate zumindest gleich hoch ist wie diejenige anderer Antibiotika mit gleichartiger Wirksamkeit bei Infekten mit Vancomycin-, Penicillin- und Methicillin-empfindlichen Keimen. Nach Auffassung der REKO HM ist aufgrund der heutigen wissenschaftlichen Erkenntnisse davon auszugehen, dass die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate ungenügend belegt, aber mit erheblicher Wahrscheinlichkeit geringer ist, als diejenige von alternativen Präparaten (...).

d. Die Beschwerdeführerin macht allerdings geltend, dass die bisher vorliegenden Untersuchungen und Spontanmeldungen nicht zur Beurteilung der Nebenwirkungsrisiken von A. in den beantragten Indikationen beigezogen werden könnten. Es sei vielmehr davon auszugehen, dass beim Einsatz der zu beurteilenden Präparate bei ambulant erworbenen Pneumonien und bei unkomplizierten Haut- und Weichteilinfektionen wesentliche Co-Faktoren zur Entstehung hämatologischer Nebenwirkungen fehlten, so dass die Risiken gerade bei diesen Indikationen wesentlich geringer seien als bei den bereits zugelassenen Indikationen (insbesondere komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen verursacht durch [...]).

Wie das Institut zu Recht betont, bleibt die Beschwerdeführerin einen genügenden Nachweis für diese Behauptung schuldig. Weder ist wissenschaftlich belegt, dass das Auftreten von hämatologischer Nebenwirkungen unter A. durch die von der Beschwerdeführerin genannten Co-Faktoren verursacht oder begünstigt wird, noch steht fest, dass diese angeblichen Co-Faktoren bei den bereits zugelassenen Indikationen häufiger gegeben sind als bei den beantragten zusätzlichen Indikationen. Das Risiko relativ häufiger, teilweise schwerwiegender hämatologischer Nebenwirkungen unter A. dürfte nach Auffassung der REKO HM in gleichartiger Weise bei den bereits zugelassenen und den beantragten, zusätzlichen Indikationen bestehen.

e. Im vorliegenden Verfahren ist einzig zu prüfen, ob das Nutzen/Risiko-Verhältnis der zu beurteilenden Präparate günstig ist, wenn sie bei Infekten mit Penicillin- bzw. Methicillin-empfindlichen Keimen angewandt werden, beantragt doch die Beschwerdeführerin ausschliesslich die Zulassung von Indikationen bei derartigen Infekten.

Wie bereits festgehalten wurde, weisen die Präparate ein erhebliches Nebenwirkungsrisiko auf, das höher sein dürfte, als jenes alternativer Präparate. Da in den beantragten Indikationen kein höherer Nutzen und insbesondere auch keine bessere Wirksamkeit von A. belegt ist oder auch nur behauptet wird, weisen die zu beurteilenden Präparate in den zu beurteilenden Indikationen ohne Zweifel ein schlechteres Nutzen/Risiko-Verhältnis auf als die Alternativen.

Angesichts der - nach heutiger Einschätzung - relativen Häufigkeit und Schwere hämatologischer Nebenwirkungen erachtet die REKO HM das Nutzen/Risiko-Verhältnis der zu beurteilenden Präparate in den beantragten Indikationen als ungünstig. Es besteht ein erhebliches öffentliches Interesse daran zu verhindern, dass Patienten, welche unter Infekten mit Penicillin- bzw. Methicillin-empfindlichen Keimen leiden, unnötigen Gesundheitsgefahren ausgesetzt werden, die sich beim Einsatz von A. verwirklichen könnten.

Der Beschwerdeführerin ist allerdings zuzustimmen, wenn sie betont, entscheidend für die Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses sei nicht die Art der Verletzung bzw. die Herkunft der Infektion bei Pneumonien, sondern vielmehr das für die Infektion verantwortliche Erregerspektrum bzw. die Resistenzlage. Hieran vermag auch nichts zu ändern, dass bei einfachen Infekten und ambulant erworbenen Pneumonien das Risiko des Auftretens von Vancomycin-, Penicillin- und Methicillin-resistenten Keimen geringer ist als bei komplizierten Infekten und nosokomialen Pneumonien. Wesentlich ist, dass auch einfachere Wundinfekte und ambulant erworbene Pneumonien durch derart resistente Keime verursacht werden können. Das Nutzen/Risiko-Verhältnis ist im vorliegenden Verfahren denn auch deshalb als ungünstig zu beurteilen, weil bei Infekten mit Penicillin- bzw. Methicillin-empfindlichen Keimen risikoärmere Alternativen vorhanden sind. Zur Bekämpfung von Vancomycin-, Penicillin- und Methicillin-resistenten Keimen bestehen dagegen kaum Alternativen, so dass bei derartigen Infekten ein günstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis (nach heutiger Erkenntnislage) wohl noch angenommen werden kann. Angesichts der berechtigten Forderung, dass bei der
Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses das Erregerspektrum entscheidend sein müsse, ist es nicht nachvollziehbar, weshalb die Beschwerdeführerin im vorliegenden Verfahren die Zulassung ihrer Präparate ausgerechnet für die Behandlung von Infekten mit Penicillin- bzw. Methicillin-empfindlichen Keimen beantragt.

Die bereits zugelassenen, im vorliegenden Verfahren nicht zu beurteilenden Indikationen nehmen auf die Notwendigkeit der Indikationsbestimmung aufgrund des Erregerspektrums nur ungenügend Rücksicht. Es wäre nach Auffassung der REKO HM angezeigt, die Indikationen für die zu beurteilenden Präparate ausschliesslich aufgrund des zu bekämpfenden Erregerspektrums festzulegen.

f. In zunehmendem Masse können bakterielle Infekte infolge Resistenzbildung mit klassischen Antibiotika nicht mehr erfolgreich bekämpft werden. Aufgrund seiner Wirksamkeit bei der Behandlung von Infekten mit Vancomycin-, Penicillin- und Methicillin-resistenten Keimen gilt A. daher als (...) Reserveantibiotikum, das dann eingesetzt werden kann, wenn andere Antibiotika nicht (mehr) wirksam sind.

Aus gesundheitspolizeilicher Sicht besteht ein erhebliches Interesse daran, den Reservestatus von A. möglichst lange zu bewahren. Es muss vermieden werden, dass sich Resistenzen gegen diesen Wirkstoff entwickeln oder verbreiten - umso mehr, als in der Literatur derartige Entwicklungen bereits beschrieben worden sind (...). Wie die Vorinstanz zu Recht betont, wäre bei der Zulassung weiterer, relativ umfassender Indikationen damit zu rechnen, dass die zu beurteilenden Präparate vermehrt angewandt und damit das Risiko der Resistenzbildung gegen A. erhöht würde.

Das öffentliche Interesse an einer massvollen Anwendung von Heilmitteln (Art. 1 Abs. 2 Bst. b HMG), das im Rahmen der Interessenabwägung bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses zu beachten ist, gebietet, bei der Zulassung neuer Indikationen für Reserveantibiotika - wie insbesondere auch A. - Zurückhaltung zu üben. Da die Wirksamkeit von Antibiotika infolge einer Resistenzbildung abnimmt und damit die Sicherheit künftig zu behandelnder Patienten in Frage gestellt wird, können nach Auffassung der REKO HM neue, erweiterte Indikationen für Reserveantibiotika nur dann zugelassen werden, wenn sich das Nutzen/Risiko-Verhältnis im Übrigen als ausserordentlich günstig erweist - was im vorliegenden Verfahren nicht der Fall ist.

Es sei allerdings darauf hingewiesen, dass die Vermeidung der Resistenzbildung gegen Antibiotika nicht nur durch die Beschränkung von Indikationen erfolgen kann, sondern als wichtige gesundheitspolizeiliche Aufgabe des Instituts nach allgemeinen Massnahmen ruft, wie sie in andern Staaten bereits entwickelt werden (vgl. etwa FDA Task Force on Antimicrobial Resistance: Key Recommendations and Report, December 2000, www.fda.gov/oc/antimicrobial/taskforce2000.html [Stand 1. September 2002]).

g. Entgegen der Auffassung der Beschwerdeführerin vermögen weder die Nennung von unerwünschten Nebenwirkungen in der Fachinformation noch die angebliche Beschränkung der Abgabe auf Spitäler die dargestellten Risiken ausreichend zu beschränken.

Es trifft zwar zu, dass die meisten bekannten oder befürchteten Risiken als Anwendungseinschränkungen, unerwünschte Wirkungen oder Interaktionen in der Fachinformation genannt werden. Da aber nicht bekannt ist, bei welchen Patienten bzw. unter welchen Voraussetzungen die dargestellten hämatologischen Nebenwirkungen eintreten können, vermag ihre Nennung in der Fachinformation den erforderlichen Schutz der Patienten nicht in genügendem Masse sicherzustellen. Ebenso wenig ist der Hinweis darauf, «dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit (A.) im Spital unter Anleitung eines Spezialisten» erfolgen soll, geeignet, die von den Präparaten ausgehenden Risiken genügend zu mindern. Zum einen handelt es sich bei diesem Hinweis um eine blosse Empfehlung und nicht um eine Abgabevorschrift, zum andern kann bei Fortsetzung der Behandlung ausserhalb des Spitals den mit zunehmender Behandlungsdauer wachsenden Risiken hämatologischer Störungen nicht ausreichend Rechnung getragen werden.

h. Nach ständiger Rechtsprechung der IKV-Rekurskommission, die angesichts der Regelung von Art. 13 HMG fortzuführen ist, muss die Beurteilung von Präparaten durch ausländische Heilmittelbehörden (im Sinne von Indizien) in Zulassungsverfahren berücksichtigt werden. Dies bedeutet jedoch nicht, dass die schweizerischen Heilmittelbehörden bei ihrer Beurteilung an die Entscheide ausländischer Behörden gebunden wären. Vielmehr entscheiden das Institut und die REKO HM aufgrund der schweizerischen Zulassungsvorschriften autonom (vgl. etwa den unveröffentlichten Entscheid der IKV-Rekurskommission vom 6. Juli 1999 i.S. G. AG [Nr. 506]; zu Art. 13 HMG Botschaft HMG, BBl 1999 3500, Separatdruck S. 48).

Wie die Beschwerdeführerin zu Recht festhält, sind die zu beurteilenden Präparate in den USA und in der EU auch für Indikationen zugelassen, die den beantragten weitgehend entsprechen. Dieser Umstand vermag im vorliegenden Verfahren die Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses durch die REKO HM aber nicht wesentlich zu beeinflussen, hat sich doch der Verdacht unerwünschter Nebenwirkungen teilweise erst nach den erwähnten ausländischen Zulassungen erhärtet und wurde die amerikanische Vertriebsfirma zudem verpflichtet, in einem «Dear Healthcare Provider»-Brief auf die Risiken einer Myelosuppression unter A. hinzuweisen und die Produkteinformation anzupassen.

10. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass es der Beschwerdeführerin nicht gelungen ist, ein günstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis der zu beurteilenden Präparate in den Indikationen «ambulant erworbene Pneumonie» und «unkomplizierte Haut- und Weichteilinfektionen» - beides beschränkt auf Penicillin- bzw. Methicillin-empfindliche Keime - nachzuweisen. Die Vorinstanz hat zu Recht und ohne Verletzung von Treu und Glauben oder des rechtlichen Gehörs der Beschwerdeführerin die Zulassung der Präparate in den erwähnten Indikationen verweigert. Die Beschwerde ist daher vollumfänglich abzuweisen.

(...)

[85] Systematische Erlassesammlung der IKV/IKS 110.1.

Dokumente der REKO HM

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 1 But - 1 La présente loi, en vue de protéger la santé de l'être humain et des animaux, vise à garantir la mise sur le marché de produits thérapeutiques de qualité, sûrs et efficaces.
¹	La présente loi, en vue de protéger la santé de l'être humain et des animaux, vise à garantir la mise sur le marché de produits thérapeutiques de qualité, sûrs et efficaces.
²	Elle vise en outre:
^a	à protéger les consommateurs de produits thérapeutiques contre la tromperie;
^b	à contribuer à ce que les produits thérapeutiques mis sur le marché soient utilisés conformément à leur destination et avec modération;
^c	à contribuer à ce que l'approvisionnement en produits thérapeutiques, y compris l'information et le conseil spécialisés nécessaires, soit sûr et ordonné dans tout le pays.
³	Dans l'exécution de la présente loi, notamment lors de la mise au point des ordonnances et de leur application dans chaque cas, il y a lieu de veiller à ce que:
^a	la fiabilité et l'indépendance du contrôle suisse des produits thérapeutiques soient garanties;
^b	la recherche et le développement dans le domaine pharmaceutique se déroulent dans des conditions favorables;
^c	les acteurs en concurrence sur le marché répondent aux mêmes exigences légales de sécurité et de qualité.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 10 Conditions liées à l'autorisation de mise sur le marché - 1 Quiconque sollicite l'autorisation de mise sur le marché doit:44
¹	Quiconque sollicite l'autorisation de mise sur le marché doit:44
^a	apporter la preuve que le médicament avec mention de l'indication ou le procédé concernés sont de qualité, sûrs et efficaces;
^abis	pouvoir en tout temps, à l'aide d'une documentation et pour tout médicament de la médecine complémentaire sans mention de l'indication:
^abis1	apporter la preuve qu'il est de qualité, et
^abis2	établir de manière plausible qu'il ne présente aucun risque pour la sécurité des consommateurs;
^b	être titulaire d'une autorisation de fabriquer, d'importer ou de faire le commerce de gros délivrée par l'autorité compétente;
^c	avoir son domicile ou son siège social en Suisse, ou y avoir fondé une filiale.
²	L'institut vérifie que les conditions liées à l'autorisation de mise sur le marché sont remplies. À cet effet, il peut effectuer des inspections axées sur le produit.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 16 - 1 L'institut autorise la mise d'un médicament sur le marché si les conditions sont remplies. Il peut lier l'autorisation à des charges et à des conditions.
¹	L'institut autorise la mise d'un médicament sur le marché si les conditions sont remplies. Il peut lier l'autorisation à des charges et à des conditions.
²	L'autorisation a une durée de validité initiale de cinq ans. L'institut restreint la durée de l'autorisation:
^a	s'il s'agit d'une autorisation à durée limitée au sens de l'art. 9a, ou
^b	si cela est nécessaire pour des motifs de protection de la santé.62
³	L'autorisation fondée sur une déclaration a une durée illimitée.63
⁴	...64

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 94 Procédures pendantes - 1 Les procédures qui, à l'entrée en vigueur de la présente loi, sont pendantes devant l'OFSP, l'OSAV270, l'Office intercantonal de contrôle des médicaments, les organes de l'Union intercantonale de contrôle des médicaments ainsi que devant les autorités cantonales administratives de première instance sont menées à chef conformément à la présente loi et par les autorités qu'elle désigne.
¹	Les procédures qui, à l'entrée en vigueur de la présente loi, sont pendantes devant l'OFSP, l'OSAV270, l'Office intercantonal de contrôle des médicaments, les organes de l'Union intercantonale de contrôle des médicaments ainsi que devant les autorités cantonales administratives de première instance sont menées à chef conformément à la présente loi et par les autorités qu'elle désigne.
²	Les actes de procédure des autorités qui étaient compétentes avant l'entrée en vigueur de la présente loi restent valables pour autant qu'ils ne soient pas contraires aux dispositions matérielles de celle-ci.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 95 Dispositions transitoires - 1 Les enregistrements de médicaments effectués par l'OFSP, par l'OSAV et par l'Office intercantonal de contrôle des médicaments sont valables pendant cinq ans au plus à compter de la date de l'entrée en vigueur de la présente loi.
¹	Les enregistrements de médicaments effectués par l'OFSP, par l'OSAV et par l'Office intercantonal de contrôle des médicaments sont valables pendant cinq ans au plus à compter de la date de l'entrée en vigueur de la présente loi.
²	Les autorisations cantonales de médicaments sont valables jusqu'au 31 décembre 2017; les médicaments peuvent être autorisés par l'institut dans les deux ans suivant l'échéance du délai transitoire.271 Sont réservés:
^a	la révocation d'une autorisation par le canton;
^b	le remplacement, sur demande, d'une autorisation cantonale par une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'institut.
³	Les demandes d'autorisation de mise sur le marché pour les médicaments qui n'étaient soumis à une telle autorisation ni par le droit cantonal ni par le droit fédéral, mais qui doivent l'être en vertu de la présente loi, doivent être présentées dans le délai d'une année à compter de la date de l'entrée en vigueur de la présente loi. Ces médicaments peuvent continuer d'être mis sur le marché jusqu'à ce que l'institut ait pris une décision.
⁴	Les diagnostics in vitro peuvent être mis sur le marché conformément à l'ancien droit jusqu'au 7 décembre 2003. Les autorisations et les enregistrements des diagnostics in vitro établis conformément à l'ancien droit sont valables jusqu'à l'expiration de leur durée de validité ou pendant trois ans au plus à compter de la date de l'entrée en vigueur de la présente loi.
⁵	Les autorisations délivrées par la Confédération et par les cantons conformément à l'ancien droit sont valables jusqu'à l'expiration de la durée de leur validité ou pendant cinq ans au plus à compter de la date de l'entrée en vigueur de la présente loi.
⁶	Les personnes qui ne satisfont pas aux dispositions relatives à la remise de médicaments (art. 24 et 25) doivent cesser d'en remettre dans le délai de sept ans à compter de la date de l'entrée en vigueur de la présente loi. Le Conseil fédéral peut cependant prévoir des dérogations pour les personnes qui apportent la preuve qu'elles possèdent une formation appropriée suffisante.
⁷	Les mesures administratives prises par l'institut et visées à l'art. 66 sont réservées.

SR 172.021 Loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative (PA) PA Art. 49 - Le recourant peut invoquer:
^a	la violation du droit fédéral, y compris l'excès ou l'abus du pouvoir d'appréciation;
^b	la constatation inexacte ou incomplète des faits pertinents;
^c	l'inopportunité: ce grief ne peut être invoqué lorsqu'une autorité cantonale a statué comme autorité de recours.

SR 172.021 Loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative (PA) PA Art. 5 - 1 Sont considérées comme décisions les mesures prises par les autorités dans des cas d'espèce, fondées sur le droit public fédéral et ayant pour objet:
¹	Sont considérées comme décisions les mesures prises par les autorités dans des cas d'espèce, fondées sur le droit public fédéral et ayant pour objet:
^a	de créer, de modifier ou d'annuler des droits ou des obligations;
^b	de constater l'existence, l'inexistence ou l'étendue de droits ou d'obligations;
^c	de rejeter ou de déclarer irrecevables des demandes tendant à créer, modifier, annuler ou constater des droits ou obligations.
²	Sont aussi considérées comme des décisions les mesures en matière d'exécution (art. 41, al. 1, let. a et b), les décisions incidentes (art. 45 et 46), les décisions sur opposition (art. 30, al. 2, let. b, et 74), les décisions sur recours (art. 61), les décisions prises en matière de révision (art. 68) et d'interprétation (art. 69).25
³	Lorsqu'une autorité rejette ou invoque des prétentions à faire valoir par voie d'action, sa déclaration n'est pas considérée comme décision.

SR 172.021 Loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative (PA) PA Art. 72 - Le recours au Conseil fédéral est recevable contre:
^a	les décisions concernant la sûreté intérieure ou extérieure du pays, la neutralité, la protection diplomatique et les autres affaires intéressant les relations extérieures, à moins que le droit international ne confère un droit à ce que la cause soit jugée par un tribunal;
^b	les décisions rendues en première instance relatives à la composante «prestation» du salaire du personnel de la Confédération.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 84 - 1 À moins que la présente loi n'en dispose autrement, la procédure administrative et les voies de droit sont régies par la loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative227, par la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal administratif fédéral228 et par la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral229.230
¹	À moins que la présente loi n'en dispose autrement, la procédure administrative et les voies de droit sont régies par la loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative227, par la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal administratif fédéral228 et par la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral229.230
^1bis	Dans la procédure administrative de l'institut, le nom des rapporteurs et des experts scientifiques ne peut être communiqué aux parties que s'ils donnent leur accord.231
²	L'institut est habilité à utiliser les voies de recours du droit cantonal et du droit fédéral contre les décisions rendues par les autorités cantonales et le Tribunal administratif fédéral en application de la présente loi et de ses dispositions d'exécution.232
³	Il est en outre habilité à former un recours contre les décisions rendues par les dernières instances cantonales en application de la loi du 30 septembre 2011 relative à la recherche sur l'être humain233 (art. 89, al. 2, let. a, de la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral234).235

SR 812.212.21 Ordonnance du 21 septembre 2018 sur les médicaments (OMéd) - Ordonnance sur les médicaments OMéd Art. 7 Procédure rapide d'autorisation de mise sur le marché - Le requérant peut déposer auprès de Swissmedic une demande de procédure rapide pour l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament à usage humain ou pour une modification de celui-ci si les conditions suivantes sont réunies:
^a	il s'agit de la prévention ou du traitement prometteurs d'une maladie grave, invalidante ou mortelle;
^b	il n'existe aucune possibilité de traitement avec des médicaments autorisés ou si les seules possibilités de traitement existantes sont insatisfaisantes;
^c	l'utilisation du nouveau médicament promet un bénéfice thérapeutique élevé.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 68 - 1 La Confédération gère l'institut avec le concours des cantons.
¹	La Confédération gère l'institut avec le concours des cantons.
²	L'institut est un établissement de droit public, doté de la personnalité juridique.
³	Il est autonome dans son organisation et sa gestion; il s'autofinance et tient une comptabilité propre.
⁴	Il peut faire appel à des particuliers pour accomplir certaines tâches.
⁵	Il peut instituer des commissions consultatives et mandater des experts.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 9 Autorisation de mise sur le marché - 1 Les médicaments prêts à l'emploi et les médicaments à usage vétérinaire destinés à la fabrication d'aliments médicamenteux (prémélanges pour aliments médicamenteux) doivent avoir été autorisés par l'institut pour pouvoir être mis sur le marché. Les accords internationaux sur la reconnaissance des autorisations de mise sur le marché sont réservés.
¹	Les médicaments prêts à l'emploi et les médicaments à usage vétérinaire destinés à la fabrication d'aliments médicamenteux (prémélanges pour aliments médicamenteux) doivent avoir été autorisés par l'institut pour pouvoir être mis sur le marché. Les accords internationaux sur la reconnaissance des autorisations de mise sur le marché sont réservés.
²	Sont dispensés de l'autorisation:
^a	les médicaments qui sont fabriqués en application d'une ordonnance médicale dans une officine publique ou une pharmacie d'hôpital et qui sont destinés à une personne ou à un cercle de personnes déterminés ou à un animal ou à un cheptel déterminé (formule magistrale); sur la base de cette ordonnance, le médicament peut être fabriqué ad hoc ou par lot dans l'officine publique ou la pharmacie d'hôpital mais ne peut être remis que sur ordonnance médicale;
^b	les médicaments qui sont fabriqués ad hoc ou par lot dans une pharmacie publique, une pharmacie d'hôpital, une droguerie ou un autre établissement titulaire d'une autorisation de fabrication, conformément à une monographie de préparations spéciale de la Pharmacopée ou encore d'une autre pharma-copée ou d'un formularium reconnus par l'institut, et qui sont destinés à être remis aux clients de l'établissement (formule officinale);
^c	les médicaments non soumis à ordonnance qui sont fabriqués ad hoc ou par lot dans une officine publique, une pharmacie d'hôpital, une droguerie ou un autre établissement titulaire d'une autorisation de fabrication d'après une formule propre à l'établissement ou une formule publiée dans la littérature spécialisée, dans les limites du droit de la personne responsable de la fabrication de remettre des médicaments (art. 25) aux clients de l'établissement;
^cbis	les médicaments pour lesquels il est prouvé qu'aucun médicament de substitution et équivalent n'est autorisé ou disponible, qui sont fabriqués par lot dans une pharmacie d'hôpital selon une liste de médicaments interne à l'hôpital et qui sont destinés à être remis aux clients de l'établissement;
^d	les médicaments qui sont destinés à des essais cliniques;
^e	les médicaments qui ne peuvent être standardisés;
^f	les médicaments qui bénéficiaient d'une autorisation cantonale le 1er janvier 2002 et qui se trouvent encore sur le marché à l'entrée en vigueur de la modification du 18 mars 2016; ils doivent être étiquetés en conséquence et peuvent être mis sur le marché dans le canton concerné exclusivement et remis uniquement par des personnes habilitées à le faire en vertu de la présente loi.
^2bis	Un établissement titulaire d'une autorisation de fabrication peut être chargé de la fabrication de médicaments visés à l'al. 2, let. a à cbis (fabrication à façon).38
^2ter	Un établissement titulaire d'une autorisation de fabrication délivrée par l'institut peut fabriquer des médicaments de la médecine complémentaire pour lesquels il est prouvé qu'aucun médicament de substitution et équivalent n'est autorisé ou disponible, sans être mandaté au sens de l'al. 2bis, et les distribuer à des établissements autorisés à fabriquer des médicaments en vertu de l'al. 2, let. a, b et c. Un établissement peut produire 100 boîtes au plus d'un médicament par principe actif et par année, représentant au total 3000 doses journalières au plus; pour les médicaments homéopathiques ou anthroposophiques, cette limitation se rapporte à chaque degré de dilution.39
^2quater	Le Conseil fédéral fixe les critères qualitatifs et quantitatifs auxquels doivent répondre les médicaments visés aux al. 2, let. a à cbis, et 2bis, ainsi que les critères qualitatifs pour les médicaments visés à l'al. 2ter.40
³	Le Conseil fédéral peut prévoir le régime de l'autorisation de mise sur le marché pour le procédé d'obtention ou de fabrication des médicaments qui ne peuvent être standardisés.
⁴	...41

SR 812.212.21 Ordonnance du 21 septembre 2018 sur les médicaments (OMéd) - Ordonnance sur les médicaments OMéd Art. 2 Autorisation de mise sur le marché - 1 L'autorisation de mise sur le marché pour les médicaments prêts à l'emploi est régie par l'art. 9 LPTh.
¹	L'autorisation de mise sur le marché pour les médicaments prêts à l'emploi est régie par l'art. 9 LPTh.
²	Une autorisation est nécessaire dans tous les cas:
^a	pour les médicaments prêts à l'emploi qui contiennent des organismes génétiquement modifiés (OGM);
^b	pour les transplants standardisés au sens de l'art. 2, al. 1, let. c, de l'ordonnance du 16 mars 2007 sur la transplantation7.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 11 Demande d'autorisation de mise sur le marché - 1 La demande d'autorisation de mise sur le marché doit contenir toutes les données et les documents essentiels à son appréciation, notamment:
¹	La demande d'autorisation de mise sur le marché doit contenir toutes les données et les documents essentiels à son appréciation, notamment:
^a	la désignation du médicament;
^b	le nom du fabricant et de la maison de distribution;
^c	le procédé de fabrication, la composition, la qualité et la stabilité du médicament.
²	La demande d'autorisation de mise sur le marché des médicaments cités ci-après doit, en outre, contenir les données et les documents suivants:
^a	s'agissant des médicaments avec mention de l'indication:
^a1	les résultats des essais physiques, chimiques, galéniques et biologiques ou microbiologiques,
^a2	les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques, y compris l'ensemble des résultats sur les essais effectués dans des groupes particuliers de la population,
^a3	les effets thérapeutiques et les effets indésirables,
^a4	l'étiquetage, l'information, le mode de remise et le mode d'utilisation,
^a5	une évaluation des risques et, le cas échéant, un plan répertoriant systématiquement ces risques ainsi que les moyens de les identifier et de les prévenir (plan de pharmacovigilance),
^a6	le plan d'investigation pédiatrique au sens de l'art. 54a;
^b	s'agissant des médicaments à utiliser sur des animaux destinés à la production de denrées alimentaires:
^b1	les données et documents visés à la let. a,
^b2	les données et documents concernant les résidus,
^b3	les délais d'attente.
³	La demande d'autorisation de mise sur le marché des procédés mentionnés à l'art. 9, al. 3, doit contenir, outre les données et les documents requis à l'al. 1, les données et les documents exigés à l'al. 2, let. a.
⁴	L'institut précise les données et les documents mentionnés aux al. 1 à 3.
⁵	Le Conseil fédéral:
^a	définit les exigences auxquelles doivent satisfaire l'organisation, le déroulement et l'enregistrement des essais pharmacologiques et toxicologiques visés à l'al. 2, let. a, ch. 2, et fixe la procédure de contrôle; il tient compte des directives et des normes reconnues sur le plan international;
^b	détermine les langues dans lesquelles doivent être rédigés l'étiquetage et l'information.

SR 812.212.22 Ordonnance de l'Institut suisse des produits thérapeutiques du 9 novembre 2001 sur les exigences relatives à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments (Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments, OEMéd) - Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments OEMéd Art. 3 - 1 La documentation sur les essais analytiques, chimiques et pharmaceutiques doit permettre de démontrer que les procédures d'analyse correspondent à l'état des connaissances scientifiques et qu'elles sont validées. Elle comprendra en particulier les données et documents relatifs aux aspects suivants:
¹	La documentation sur les essais analytiques, chimiques et pharmaceutiques doit permettre de démontrer que les procédures d'analyse correspondent à l'état des connaissances scientifiques et qu'elles sont validées. Elle comprendra en particulier les données et documents relatifs aux aspects suivants:
^a	composition qualitative et quantitative de tous les composants;
^b	procédé de fabrication;
^c	contrôle des matières premières;
^d	contrôle des produits intermédiaires;
^e	contrôle du produit fini;
^f	essais de stabilité.
²	Les procédures d'analyse doivent être détaillées afin de garantir leur traçabilité lors des contrôles.
³	Swissmedic8 peut exiger des documents et des renseignements complémentaires. Il peut notamment exiger des échantillons du médicament considéré et, si nécessaire, des produits intermédiaires, des principes actifs et des excipients ainsi que, le cas échéant, des produits secondaires ou des produits de décomposition.

SR 812.212.22 Ordonnance de l'Institut suisse des produits thérapeutiques du 9 novembre 2001 sur les exigences relatives à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments (Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments, OEMéd) - Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments OEMéd Art. 4 Documentation sur les essais pharmacologiques et toxicologiques - 1 La documentation sur les essais pharmacologiques et toxicologiques doit permettre de démontrer que les études sur les animaux ou, le cas échéant, sur d'autres modèles qualifiés ou validés:9
¹	La documentation sur les essais pharmacologiques et toxicologiques doit permettre de démontrer que les études sur les animaux ou, le cas échéant, sur d'autres modèles qualifiés ou validés:9
^a	ont été effectuées dans le respect des prescriptions et des recommandations visant à garantir à la fois la protection des animaux utilisés et l'obtention de résultats irréprochables;
^b	ont été organisées et réalisées de manière conforme à l'état des connaissances scientifiques.
²	Elle comprendra en particulier les données et documents relatifs aux aspects suivants:
^a	pharmacodynamique;
^b	pharmacocinétique;
^c	toxicologie;
^d	écotoxicité.
³	Swissmedic peut exiger des documents et des renseignements complémentaires.

SR 812.212.22 Ordonnance de l'Institut suisse des produits thérapeutiques du 9 novembre 2001 sur les exigences relatives à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments (Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments, OEMéd) - Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments OEMéd Art. 5 Documentation sur les essais cliniques - 1 La documentation sur les essais cliniques doit permettre de démontrer en parti-culier:
¹	La documentation sur les essais cliniques doit permettre de démontrer en parti-culier:
^a	que les essais sur l'homme ont été effectués selon les règles reconnues des bonnes pratiques des essais cliniques;
^b	l'effet prophylactique ou thérapeutique, la tolérance clinique, le mode d'activité ainsi que les effets indésirables des médicaments à usage humain.
²	Elle comprendra les données et documents relatifs aux aspects suivants:
^a	pharmacologie clinique (pharmacologie humaine);
^b	interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
^2bis	Le requérant doit confirmer par écrit à Swissmedic qu'il a vérifié les conditions énoncées à l'al. 1, let. a, et que celles-ci sont respectées.10
³	Swissmedic peut exiger des documents et des renseignements complémentaires.
⁴	Il peut suspendre ou révoquer l'autorisation s'il est établi par la suite que les conditions au sens de l'al. 1, let. a, n'ont pas été satisfaites ou que le requérant n'a pas procédé à la vérification au sens de l'al. 2bis.11

SR 812.212.22 Ordonnance de l'Institut suisse des produits thérapeutiques du 9 novembre 2001 sur les exigences relatives à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments (Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments, OEMéd) - Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments OEMéd Art. 6 Exigences particulières pour les associations médicamenteuses fixes - 1 La documentation sur les associations médicamenteuses fixes comprendra en particulier:
¹	La documentation sur les associations médicamenteuses fixes comprendra en particulier:
^a	les documents décrivant la nature pharmacologique et toxicologique de l'association et de ses composants;
^b	les renseignements sur la pharmacocinétique des principes actifs en administration combinée;
^c	les données cliniques prouvant l'efficacité et la sécurité de l'association fixe par rapport aux différents composants;
^d	la preuve que les bénéfices et risques potentiels de l'association fixe ont été examinés par rapport aux différents composants;
^e	la preuve que tous les principes actifs contenus dans l'association sont médicalement justifiés.
²	Swissmedic peut exiger des documents et des renseignements complémentaires.

SR 812.212.21 Ordonnance du 21 septembre 2018 sur les médicaments (OMéd) - Ordonnance sur les médicaments OMéd Art. 12 Renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché - 1 La demande de renouvellement de l'autorisation doit être déposée avec les documents requis au moins six mois avant la date d'expiration.
¹	La demande de renouvellement de l'autorisation doit être déposée avec les documents requis au moins six mois avant la date d'expiration.
²	Swissmedic peut fixer un délai de dépôt différent dans la décision d'autorisation, en particulier pour les médicaments faisant l'objet d'une surveillance supplémentaire.

SR 812.212.21 Ordonnance du 21 septembre 2018 sur les médicaments (OMéd) - Ordonnance sur les médicaments OMéd Art. 11 Notification en cas de non-mise sur le marché ou d'arrêt de la distribution - 1 Si un médicament n'est pas mis sur le marché dans l'année suivant l'octroi de l'autorisation, le titulaire de l'autorisation le notifie à Swissmedic dans les 30 jours après écoulement de ladite année.
¹	Si un médicament n'est pas mis sur le marché dans l'année suivant l'octroi de l'autorisation, le titulaire de l'autorisation le notifie à Swissmedic dans les 30 jours après écoulement de ladite année.
²	Si un médicament n'est plus distribué ou si sa distribution est interrompue plus d'une année, le titulaire de l'autorisation le notifie à Swissmedic. Il procède à la notification au moins deux mois à l'avance, à moins que l'arrêt ou l'interruption de la distribution résulte de circonstances dont il ne pouvait prévoir la survenance à temps.
³	Si un médicament autorisé pour un usage pédiatrique bénéficiant d'une protection selon l'art. 11b, al. 3 ou 4, LPTh ou selon les art. 140n ou 140t de la loi du 25 juin 1954 sur les brevets13 n'est plus distribué, le titulaire de l'autorisation le notifie à Swissmedic. Il procède à la notification au moins trois mois à l'avance, à moins que l'arrêt de la distribution résulte de circonstances dont il ne pouvait prévoir la survenance à temps.
⁴	Si un médicament visé à l'al. 1 est mis sur le marché ultérieurement ou si sa distribution reprend après une interruption, le titulaire de l'autorisation le notifie à Swissmedic dans les 30 jours.
⁵	Swissmedic publie les notifications visées aux al. 2 à 4. S'agissant d'un arrêt de distribution selon l'al. 3, il précise que la documentation relative à l'autorisation du médicament pour l'utilisation pédiatrique peut être obtenue gratuitement auprès du titulaire de l'autorisation.