2C_844/2018 - 2020-06-12 - Santé & sécurité sociale - Arzneimittel, Anpassung von Arzneimittelinformation

Bundesgericht
Tribunal fédéral
Tribunale federale
Tribunal federal

2C 844/2018

Urteil vom 12. Juni 2020

II. öffentlich-rechtliche Abteilung

Besetzung
Bundesrichter Seiler, Präsident,
Bundesrichter Zünd,
Bundesrichterin Aubry Girardin,
Bundesrichter Donzallaz,
Bundesrichterin Hänni,
Gerichtsschreiberin Mayhall-Mannhart.

Verfahrensbeteiligte
A.________ SA,
vertreten durch
Dr. Frank Scherrer, Rechtsanwalt, und/oder Dr. Marcel Boller, Rechtsanwalt,
Beschwerdeführerin,

gegen

Swissmedic, Schweizerisches Heilmittelinstitut,
Beschwerdegegnerin.

Gegenstand
Arzneimittel, Anpassung von Arzneimittelinformation,

Beschwerde gegen das Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 24. Juli 2018
(C-5649/2015).

Sachverhalt:

A.
Die A.________ SA stellt das Arzneimittel B.________ (Zulassungsnummer xxx) her. Dieses Arzneimittel ist in der Schweiz seit dem 24. August 1966 zur Behandlung von Muskelspasmen bei schmerzhafter Erkrankung der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahen Gelenke, zugelassen. Mit Verfügung vom 23. April 2013 informierte Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut (nachfolgend: Swissmedic) die A.________ SA insbesondere darüber, dass die bisher zugelassene Indikation für tolperisonhaltige Arzneimittel eingeschränkt werden müsse und vorgesehen sei, dass B.________ künftig nur noch zur symptomatischen Behandlung der Spastizität nach einem Schlaganfall bei Erwachsenen eingesetzt werden dürfe. Auf Beschwerde der A.________ SA hin hob das Bundesverwaltungsgericht die Verfügung vom 23. April 2013 wegen Verletzung des rechtlichen Gehörs (Art. 29 Abs. 2 BV) auf.
Mit Vorbescheid vom 29. Juli 2014 und, nach Gewährung des rechtlichen Gehörs, mit Verfügung vom 14. Juli 2015, ordnete Swissmedic gegenüber A.________ SA an, aus Sicherheitsgründen werde das tolperisonhaltige Arzneimittel B.________ (Zulassungsnummer xxx) nur noch zur Behandlung der Spastizität wegen zerebrospina len Läsionen eingesetzt. Die Fachinformationen würden vorbehältlich der Berücksichtigung der Korrekturen genehmigt und müssten auf der Publikationsplattform von Swissmedic zur Verfügung gestellt werden. Darüber hinaus stellte Swissmedic fest, dass die A.________ SA ihre Meldepflicht gemäss Art. 59 Abs. 2 des Bundesgesetzes vom 15. Dezember 2000 über Arzneimittel und Medizinprodukte (HMG; SR 812.21) dadurch verletzt habe, dass sie es seit Juli 2011 unterlassen habe, Swissmedic über das von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) aufgenommene Überprüfungsverfahren in Kenntnis zu setzen (Dispositivziffer 5).

B.
Mit Urteil vom 24. Juli 2018 hiess das Bundesverwaltungsgericht die von A.________ SA gegen die Verfügung vom 14. Juli 2015 erhobene Beschwerde teilweise gut, hob Dispositivziffer 5 (Meldepflichtverletzung) der angefochtenen Verfügung auf, und wies sie im Übrigen ab.

C.
Mit Beschwerde in öffentlich-rechtlichen Angelegenheiten vom 14. September 2018 an das Bundesgericht beantragt A.________ SA, das Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 24. Juli 2018 sei aufzuheben, soweit darin die Beschwerde abgewiesen und die im vorinstanzlichen Verfahren angefochtene Verfügung von Swissmedic vom 14. Juli 2015 bestätigt worden sei. Dispositivziffer 1 der Verfügung von Swissmedic vom 14. Juli 2015 sei aufzuheben und durch die Formulierung zu ersetzen: "L'indication autorisée de B.________, comprimés pellicules (no d'AMM: xxx), contenant de la tolpérison est désormais limitée à "spasmes musculaires, lors d'affections douloureuses d'origine musculo-squelettique, notamment de la colonne vertébrale et des articulations proximales (i) en thérapie de seconde ligne en association avec des agents anti-inflammatoires pour les patients chez lesquels les agents analgésiques/anti-inflammatoires n'ont apporté aucun soulagement ou un soulagement insuffisant, (ii) en tant que traitement alternatif pour les patients chez lesquels les agents anti-inflammatoires sont contre-indiqués. Traitement de patients présentant une spasticité liée à des lésions cérébrospinales." Des Weiteren beantragt die Beschwerdeführerin, die
Dispositivziffern 2 und 3 (einschliesslich die dieser Verfügung beigelegten Texte der Fach- und Patienteninformation), 4, 6 und 7 seien insofern anzupassen, als diese durch den Antrag 1b und 1c erforderlich würden. Dies betreffe insbesondere die Einfügung der unter Antrag 1c genannten Teilindikation "spasmes musculaires, lors d'affections douloureuses d'origine musculo-squelettique, notamment de la colonne vertébrale et des articulations proximales (i) en thérapie de seconde ligne en association avec des agents anti-inflammatoires pour les patients chez lesquels les agents anlagésiques/anti-inflammatoires n'ont apporté aucun soulagement ou un soulagement insuffisant, (ii) en tant que traitement alternatif pour les patients chez lesquels les agents anti-inflammatoires sont contre-indiqués" in die Arzneimittelinformationstexte sowie die Neufestsetzung der Daten für die Publikation der Arzneimittelinformationstexte. Eventualiter beantragt die Beschwerdeführerin, das angefochtene Urteil sei aufzuheben, soweit die Beschwerde abgewiesen und die im vorinstanzlichen Verfahren angefochtene Verfügung von Swissmedic vom 14. Juli 2015 bestätigt worden sei, und es sei das Verfahren diesbezüglich zur neuen Beurteilung an die Vorinstanz,
eventuell an die Swissmedic, zurückzuweisen.
Die Vorinstanz hat auf eine Vernehmlassung verzichtet. In ihrer Vernehmlassung schliesst Swissmedic auf vollumfängliche und kostenfällige Abweisung der Beschwerde. Die Beschwerdeführerin repliziert. Swissmedic reicht eine Duplik ein. Die Beschwerdeführerin verzichtet auf eine weitere Eingabe.
Das Bundesgericht hat die Sache am 12. Juni 2020 öffentlich beraten.

Erwägungen:

1.

1.1. Gegen Entscheide des Bundesverwaltungsgerichts auf dem Gebiet des Gesundheitsrechts steht die Beschwerde an das Bundesgericht offen (Art. 84 Abs. 1 HMG; Art. 82 lit. a , Art. 86 Abs. 1 lit. a , Art. 90 BGG).

1.2. Zur Beschwerde in öffentlich-rechtlichen Angelegenheiten ist berechtigt, wer vor der Vorinstanz am Verfahren teilgenommen hat, durch den angefochtenen Entscheid besonders berührt ist und ein schutzwürdiges Interesse an dessen Aufhebung oder Änderung hat (Art. 89 Abs. 1 BGG). Die Beschwerdeführerin, die am vorinstanzlichen Verfahren teilgenommen hat und mit ihren Anträgen unterlegen ist, ist zur Beschwerdeführung legitimiert (Art. 89 Abs. 1 BGG). Auf die frist- und formgerecht (Art. 100 Abs. 1 , Art. 42 Abs. 1 BGG) eingereichte Eingabe ist insofern einzutreten, als sie sich gegen das angefochtene Urteil der Vorinstanz vom 24. Juli 2018 richtet und dessen Aufhebung und Abänderung beantragt. Der Antrag auf Aufhebung der durch das angefochtene Urteil ersetzten (Devolutiveffekt, BGE 134 II 142 E. 1.4 S. 144) Verfügung von Swissmedic vom 14. Juli 2015 und die Neuformulierung deren Dispositivziffer 1 kann, nach Treu und Glauben und unter Berücksichtigung der Beschwerdebegründung (Urteil 4A 688/2011 vom 17. April 2012 E. 2, nicht publ. in BGE 138 III 425), dahingehend verstanden werden, das angefochtene vorinstanzliche Urteil sei aufzuheben und durch die beantragte Formulierung zu ersetzen.

1.3. Das Bundesgericht prüft frei die richtige Anwendung von Bundesrecht (Art. 95 lit. a , Art. 106 Abs. 1 BGG). Die Verletzung von Grundrechten untersucht es in jedem Fall nur insoweit, als eine solche Rüge in der Beschwerde präzise vorgebracht und begründet worden ist (Art. 106 Abs. 2 BGG; BGE 139 I 229 E. 2.2 S. 232; 134 II 244 E. 2.2 S. 246). Es legt seinem Urteil den Sachverhalt zugrunde, den die Vorinstanz festgestellt hat (Art. 105 Abs. 1 BGG). Die Sachverhaltsfeststellung der Vorinstanz kann von Amtes wegen oder auf Rüge hin berichtigt oder ergänzt werden, wenn sie offensichtlich unrichtig ist oder auf einer Rechtsverletzung im Sinne von Art. 95 BGG beruht und wenn die Behebung des Mangels für den Ausgang des Verfahrens entscheidend sein kann (Art. 97 Abs. 1 , Art. 105 Abs. 2 BGG).

1.4. Offensichtlich unrichtig festgestellt ist ein Sachverhalt, wenn er willkürliche Feststellungen beinhaltet (BGE 137 I 58 E. 4.1.2 S. 62); dieses Vorbringen unterliegt der qualifizierten Rügepflicht (Art. 97 Abs. 1 in Verbindung mit Art. 106 Abs. 2 BGG). Obwohl nicht ausdrücklich im Gesetz erwähnt, beruht auch eine unvollständige Sachverhaltsfeststellung auf einer Rechtsverletzung. Was rechtserheblich ist, bestimmt das materielle Recht; eine in Verkennung der Rechtserheblichkeit unvollständige Erstellung der für die rechtliche Beurteilung massgeblichen Tatsachen stellt demzufolge eine Verletzung materiellen Rechts dar (BGE 136 II 65 E. 1.4 S. 68, 134 V 53 E. 4.3 S. 62; LORENZ MEYER, Wege zum Bundesgericht - Übersicht und Stolpersteine, ZBJV 146/2010 S. 857).

2.

2.1. Die Vorinstanz hat im angefochtenen Urteil erwogen, bei der angefochtenen Verfügung von Swissmedic vom 14. Juli 2015 handle es sich nach übereinstimmender Ansicht der Parteien nicht um einen (negativen) Zulassungsentscheid nach Ablauf der Zulassungsdauer, sondern um eine Überprüfung und Anpassung der Zulassung aufgrund veränderter Verhältnisse während der Zulassungsdauer.
Swissmedic habe den abschliessenden Evaluationsbericht der EMA vom 21. Januar 2013, dem zu entnehmen sei, dass die Wirksamkeit der tolperisonhaltigen Arzneimittel nach heutigem Wissensstand nicht mehr in allen zugelassenen Indikationen nachgewiesen sei, zum Anlass genommen, ein Überprüfungsverfahren einzuleiten. Aufgrund dessen, dass die Wirksamkeit anlässlich der letzten Überprüfungen nicht thematisiert worden sei, sei davon auszugehen, dass diese von der EMA zusammengefassten Erkenntnisse in Bezug auf die Wirksamkeit als neu zu bezeichnen seien. Swissmedic habe die Schlussfolgerungen der EMA zu Recht zum Anlass genommen, um die tolperisonhalti gen Präparate in Bezug auf die Wirksamkeit zu untersuchen. Hinsichtlich des von der Beschwerdeführerin zu erbringenden Nachweises der Wirksamkeit hielt die Vorinstanz fest, die Beschwerdeführerin habe im Verfahren vor Swissmedic mehrere Studien eingereicht, insbesondere die Studien Rao et al. (2012), Ketenci et al. (2005), Bhattacharijya et al. (2012), Chernysheva et al. (2005) und Prabhoo et al. (2012).
Nach Ansicht von Swissmedic hätte die randomisierte und nach den Regeln der Good Clinical Practice erstellte Studie Rao et al. noch am ehesten als verwertbar angesehen werden können; dieser Studie habe jedoch weder die Auswahl der verwendeten Wirksamkeitsendpunkte entnommen werden können noch sei darin deren Validität diskutiert worden. Da die Studie als open-label-Studie konzipiert worden sei, und somit jeweils sowohl der behandelnde Arzt wie auch die Teilnehmer darüber informiert gewesen seien, welche Präparate verwendet worden seien, sei den Ergebnissen nach Ansicht von Swissmedic nur eine eingeschränkte Aussagekraft zuzumessen. Überdies seien in der Studie keine konfundierenden Faktoren untersucht worden, sodass sich Swissmedic nicht im Klaren darüber habe sein können, ob allenfalls andere Ursachen für das Studienergebnis verantwortlich seien.
Zusammenfassend sei Swissmedic in Bezug auf die Studie Rao et al. zum Ergebnis gelangt, dass diese durchaus die Hypothese zu generieren vermöge, der Wirkstoff Tolperison entfalte in der Behandlung von Muskelspasmen bei schmerzhaften Erkrankungen der Skelettmuskulatur, vor allem der Wirbelsäule und der stammnahen Gelenke, eine gewisse Wirksamkeit, aber der Studie komme aufgrund ihrer methodi schen Schwächen dennoch kein Beweiswert zu.
Den übrigen Studien gestand Swissmedic ebensowenig Beweiswert zu: In der Studie Ketenci et al. sei nicht die Wirksamkeit von Tolperison, sondern diejenige der Wirkstoffe Thiocolchicosid und Tizanidin im Vergleich zu Placebo untersucht worden. Die Studie Bhattacharjya et al. sei weder verblindet noch randomisiert gewesen, weshalb deren Ergebnis höchstens unterstützend zu anderen Studien berücksichtigt werden könne. In Bezug auf die Studie Chernysheva et al. habe die Beschwerdeführerin selbst ausgeführt, diese könne nur ergänzend berücksichtigt werden.
Zur Rüge der Beschwerdeführerin, Swissmedic habe die Wirksamkeit des Arzneimittels B.________ nur äusserst summarisch, nicht ergebnisoffen, durch blosses Abstellen auf den Evaluationsbericht der EMA und ohne eigene wissenschaftliche Wirksamkeitsbeurteilung überprüft, hielt die Vorinstanz fest, Swissmedic habe ausführlich dargelegt, weshalb die eingereichten Studien den Nachweis der Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels nicht hätten erbringen können. Hin sichtlich der fehlenden eigenen wissenschaftlichen Wirksamkeitsbeurteilung verliere die Beschwerdeführerin aus den Augen, dass nicht Swissmedic, sondern sie für deren Wirksamkeit beweisbelastet sei, und sei aufgrund der Beweislastverteilung nicht zu beanstanden, dass Swissmedic keine weiteren Abklärungen getroffen habe. Gründe dafür, von der Würdigung der Studien durch die fachlich kompetente Swissmedic abzuweichen, erblickte die Vorinstanz nicht, und kam zum Ergebnis, das Arzneimittel sei somit nur noch für die Indikation "traitement de patients présentant une spasticité liée à des lésions cérébrospinales" als wirksam zu betrachten.

2.2. Vor Bundesgericht führt die Beschwerdeführerin aus, Gegenstand ihrer Beschwerde bilde die von Swissmedic mit Verfügung vom 14. Juli 2015 angeordnete und von der Vorinstanz geschützte Änderung der Indikation von B.________. Swissmedic wolle die Indikation auf "traitement de patients présentant une spasticité liée à des lésions cérébrospinales" (Indikation B) beschränken, während die Indikation A, um die es vorliegend gehe, die Behandlung von "spasmes musculaires, lors d'affection douloureuses d'origine musculo-scelettique, notamment de la colonne vertébrale et des articulations proximales" sei.
Bei B.________ handle es sich um ein nicht-sedatives Muskelrelaxans mit dem Wirkstoff Tolperison, welches in der klinischen Praxis seit Jahrzehnten erprobt sei, insbesondere auch in der Indikation A. Die Vorinstanz sei in Verletzung von Art. 16 HMG davon ausgegangen, alleine der Umstand, dass ein Verfahren der Europäi schen Arzneimittelagentur (EMA) in Bezug auf tolperisonhaltige Arzneimittel eröffnet und durchgeführt worden sei, als Anlass für ein Überprüfungsverfahren in der Schweiz genügen würde. In diesem Überprüfungsverfahren habe Swissmedic keine eigene Überprüfung der Wirksamkeit von B.________ durchgeführt, sondern alleine auf den Evaluationsbericht der EMA abgestellt, dem zu entnehmen sei, dass die Wirksamkeit von tolperisonhaltigen Arzneimitteln in Bezug auf die Indikation A durch die darin erwähnten Studien nicht habe belegt werden können. Swissmedic habe über diese Studien gar nicht verfügt und diese hätten sich auch nicht in den Verfahrensakten befunden.
Dadurch, dass Swissmedic keine eigene Überprüfung der Wirksamkeit des Arzneimittels B.________ durchgeführt und einfach auf eine Untersuchung einer ausländischen Arzneimittelbehörde abgestellt habe, habe Swissmedic den Sachverhalt ungenügend erstellt. Des Weiteren habe Swissmedic 2006/2007 das Arzneimittel B.________ überprüft und das Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilt, weshalb nicht nachvollziehbar sei, weshalb sie jetzt behaupte, in jenem Verfahren sei die Wirksamkeit in keiner Weise thematisiert worden.
Swissmedic habe zudem bei der Würdigung, ob mit den zitierten Studien der Nachweis der Wirksamkeit des Arzneimittels habe erbracht wer den können, keinen nachvollziehbaren Prüfungsmassstab angewandt und die Aktenführungspflicht verletzt. In Bezug auf die Studie Rao et al. (2012), welche die Wirksamkeit von Tolperison in Indikation A belege und von der EMA in ihrem Überprüfungsverfahren mangels Publikation noch nicht habe berücksichtigt werden können, habe Swissmedic einzig darauf verwiesen, dass diese nicht über ein randomisiertes, doppel-verblindetes Studiendesign verfügt habe, und übersehen, dass die Studie randomisiert gewesen sei.
Im Übrigen weist die Beschwerdeführerin auf die ICH Guideline Structure and Content of Clinical Study Reports, S. 9, hin, welche besagt, dass auf ein doppel-blindes Studiendesign verzichtet werden könne, wenn es im Hinblick auf die Vermeidung von Verzerrungen als unnötig eingestuft werde, was vorliegend der Fall gewesen sei. Aufgrund des Open-label-Charakters der Studie zu behaupten, die Studie beweise die Wirksamkeit von Tolperison nicht, sei unhaltbar.
Die Kritik von Swissmedic an der Studie Rao et al. sei objektiv nicht nachvollziehbar und widerspreche internationalen Guidelines sowie dem Wirksamkeitsbegriff von Art. 10 HMG.
Auch die Ausführungen von Swissmedic zur Fachinformation Sirdalud MR seien nicht schlüssig und würden die Indikation B, nicht jedoch die Indikation A betreffen, um welche es vorliegend gehe. Der Einwand, die Beobachtungsdauer von einer Woche sei zu kurz, sei nicht nachvollziehbar, würde doch diese Untersuchungsdauer der Mehrzahl der wenigen publizierten Studien in dieser Indikation mit Muskelrelaxantien, insbesondere Tizanidin, entsprechen.
Der Nachweis der Wirksamkeit von Tolperison könne, entgegen der Ansicht der Vorinstanz, über die Studie Ketenci, in welcher gezeigt worden sei, dass Thiocolchicosid mindestens gleich wirksam sei wie Tizanidin (und auch wirksamer als Placebo), in Verbindung mit der Studie Rao et al., welche zeige, dass Tolperison wirksamer sei als Thiocolchicosid, erbracht werden. Dass die Indikationen bei den Einschlusskriterien der Studie Ketenci et al. mit Low back pain umschrieben wurde und akute Schmerzen im unteren Rücken intrinsisch mit schmerzhaften Muskelspasmen korrelieren würden, habe die Beschwerdeführerin im vorinstanzlichen Verfahren ausgeführt und belegt. Vergleichsstudien mit einem bekannten Wirkstoff seien eine allgemein anerkannte Methode für den Wirksamkeitsnachweis. Inwiefern ein solcher Nachweis über Vergleichsstudien unzulässig sein sollte, sei nicht erkennbar.

3.

3.1. Strittig ist die Reduktion der Zulassung des tolperisonhaltigen Arzneimittels auf die Indikation B (vgl. oben, E. 2.2). Die Zulassung soll unter dem Gesichtswinkel der Ätiologie reduziert werden: Während Indikation B erhöhte Toni resp. Spasmen umschreibt, die zerebrospinal, also von Nervenzellen verursacht werden, umschreibt Indikation A, die gestrichen werden soll, Spasmen muskulärer Herkunft.

3.2. Die Rechtsmittelinstanz überprüft das erstinstanzliche Verfahren vor Swissmedic in intertemporaler Hinsicht anhand der Vorschriften, welche Swissmedic anzuwenden hatte (BGE 138 I 1 E. 2.1 S. 3; Urteil 5A 330/2013 vom 24. September 2013 E. 2.2 in fine).

3.3. Von hier nicht betroffenen Ausnahmen abgesehen dürfen verwendungsfertige Arzneimittel nur in Verkehr gebracht werden, wenn sie durch Swissmedic zugelassen sind (Art. 9 Abs. 1 HMG). Die Zulassung setzt insbesondere den Nachweis voraus, dass das Arzneimittel qualitativ hochstehend, sicher und wirksam ist ( a Art. 10 Abs. 1 lit. a HMG [AS 2001 2790]). Wie wirksam ein Medikament sein muss und welche Risiken und unerwünschten Nebenwirkungen einer Zulassung entgegen stehen, ist gesetzlich nicht geregelt (vgl. auch PETER HETTICH, Kooperative Risikovorsorge, 2014, S. 180). Der historische Gesetzgeber stellte sich auf den Standpunkt, dass die Vermeidung von Schäden zur sicheren Anwendung von Arzneimitteln gehöre, weshalb insbesondere bei der Zulassung das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu prüfen sei (Botschaft vom 1. März 1999 zu einem Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte, BBl 1999 III 3484).
Die Wirkung eines Präparats ist eine tatsächliche Feststellung (Urteil 2A 526/2006 vom 6. März 2007 E. 6.2). Demgegenüber sind methodisch an die Wirkung gestellte Anforderungen und die Übereinstimmung der eingereichten Belege doch Rechtsfragen, auch wenn die Gerichte nicht in das technische Ermessen der Fachbehörde eingreifen (siehe unten, E. 5.6.1). Sind die gesetzlichen Voraussetzungen erfüllt, verfügt Swissmedic die Zulassung (Art. 16 Abs. 1 Satz 1 HMG), wobei die Zulassung mit Bedingungen und Auflagen verknüpft werden kann (Art. 16 Abs. 1 Satz 2 HMG). Die Zulassung wird für fünf Jahre erteilt ( a Art. 16 Abs. 2 Satz 1 HMG [AS 2001 2790]).

3.4. Während der Zulassungsdauer kann Swissmedic von sich aus oder auf Gesuch hin den Zulassungsentscheid veränderten Verhältnissen anpassen oder widerrufen ( a Art. 16 Abs. 2 Satz 2 HMG [AS 2001 2790]; inhaltlich unverändert [Botschaft zur Änderung des Heilmittelgesetzes vom 7. November 2012, BBl 2013 71] Art. 16c HMG, in Kraft seit 1. Januar 2019 [AS 2017 2754]). Die Anforderungen an die Sorgfaltspflicht (Art. 3 HMG) und damit für die Beurteilung der Zulässigkeit eines Arzneimittels, insbesondere für das Nutzen-Risiko-Verhältnis, ergeben sich aus dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik (Urteil 2A.287/2006 vom 22. Dezember 2006 E. 3.3), weshalb insbesondere neue klinische Studien über einen in einem Arzneimittel enthaltenen Wirkstoff die Verhältnisse ändern und Anlass für ein Überprüfungsverfahren im Sinne von a Art. 16 Abs. 2 Satz 2 HMG bieten können (Urteil 2A.287/2006 vom 22. Dezember 2006 E. 3.3.2). An den Nachweis veränderter Verhältnisse als Voraussetzung für die Einleitung eines spontanen Überprüfungsverfahrens durch Swissmedic sind angesichts dessen, dass dieses durch den Schutz der Patientensicherheit als besonders hohem Rechtsgut motiviert ist, keine allzu hohen Anforderungen zu stellen; als dafür ausreichend
gelten auch Anhaltspunkte wie ernsthafte Indizien, die ihrerseits rechtserhebliche Tatsachen darstellen. Objektiv beweisbelastet (Art. 8 ZGB; vgl. zu dessen analoger Anwendbarkeit im öffentlich-rechtlichen Verfahrensrecht BGE 140 V 290 E. 4.2 S. 297 ff.; Urteil 2C 416/2013 vom 5. November 2013 E. 10.2.2, nicht publ. in BGE 140 I 68) für das Vorliegen veränderter Verhältnisse ist die Behörde (Urteil 2A.287/2006 vom 22. Dezember 2006 E. 3.2). Gemäss den Regeln über die objektive Beweislast hat somit die Behörde für die Voraussetzungen veränderter Verhältnisse im Sinne von aArt. 16 Abs. 2 Satz 2 HMG die negativen Folgen unbewiesen gebliebener Tatsachen zu tragen; praxisgemäss bedeutet dies nicht, dass die Behörden einen eigentlichen Negativbeweis betreffend muskuläre Indikation zu führen hätte.

3.5. Der Evaluationsbericht der EMA vom 21. Januar 2013 kommt zu dem Ergebnis, dass die Wirksamkeit von Tolperison für die hier strittige Indikation mit den von ihr überprüften Studien nicht nachgewiesen werden konnte. Bedenken weckt freilich, dass die Studien, auf welche sich die EMA stützt (Struck 2002 und 2004 sowie Hodinka 2001), der Swissmedic nicht zugänglich waren (angefochtener Entscheid, E. 5.1) und sie sich demzufolge nicht auf eigenständige Erkenntnisse abzustützen vermag. Die Wahrnehmung des Akteneinsichts- und Beweisführungsrechts durch den von einer Verfügung Betroffenen setzt eine Aktenführungspflicht der Verwaltung voraus. Die Behörden haben alles in den Akten festzuhalten, was zur Sache gehört und entscheidwesentlich sein kann (BGE 130 II 473 E. 4.1 S. 477; 124 V 372 E. 3b S. 375 f.). Dieser ursprünglich für das Strafverfahren entwickelte Grundsatz muss als Gehalt von Art. 29 Abs. 2 BV für sämtliche Verfahrensarten gelten (BGE 130 II 473 E. 4.1 S. 477; Urteil 5A.20/2003 vom 22. Januar 2004 E. 2.4.1 nicht publ. in BGE 130 II 169; ausführlich ANDREAS JÖRGER, Aktenführungspflicht und Modalitäten der Akteneinsichtnahme im Verwaltungsverfahrensrecht, Anwaltsrevue 2019 S. 479) und gilt im Verfahren vor Swissmedic
gestützt auf Art. 26 ff . des Bundesgesetzes vom 20. Dezember 1968 über das Verwaltungsverfahren [VwVG; SR 172.021]. Der Evaluationsbericht der EMA enthält allerdings immerhin zusammenfassende Darstellungen der einzelnen Studien, und die Folgerung der EMA sind nachvollziehbar. Die Beschwerdeführerin ihrerseits stellt dies nicht in Abrede und beschränkt sich darauf geltend zu machen, Swissmedic habe keine eigenständige Prüfung vorgenommen; sie bestreitet demgegenüber nicht, dass die fraglichen Studien die Wirksamkeit bezogen auf die strittige Indikation nicht zu belegen vermögen. Unter diesen Umständen lagen für Swissmedic mit dem Evaluationsbericht der EMA ernsthafte und objektive Anhaltspunkte für die Eröffnung eines Überprüfungsverfahrens ( a Art. 16 Abs. 2 Satz 2 HMG) vor (oben, E. 3.4).

4.

4.1. Wurde der geforderte Nachweis dafür erbracht, dass veränderte Verhältnisse vorliegen, ist ein Überprüfungsverfahren durchzuführen, in welchem die Untersuchungsmaxime (Art. 12 des Bundesgesetzes vom 20. Dezember 1968 über das Verwaltungsverfahren [VwVG; SR 172.021]) Anwendung findet (Urteile 2C 1153/2016 vom 29. Mai 2017 E. 2.3.4; 2A.669/2005, 2A.677/2005 vom 10. Mai 2006 E. 3.5.2). Entsprechend hat Swissmedic für die richtige und vollständige Abklärung des rechtserheblichen Sachverhaltes zu sorgen, wobei der Untersuchungsgrundsatz allerdings durch die Mitwirkungspflicht der Parteien relativiert wird (vgl. Art. 13 VwVG; vgl. dazu PATRICK KRAUSKOPF/ KATRIN EMMENEGGER/FABIO BABEY, Praxiskommentar VwVG, 2. Aufl. 2018, N. 4 f. zu Art. 13 VwVG; CHRISTIAN MEYER, Die Mitwirkungsmaxime im Verwaltungsverfahren des Bundes, Diss. Luzern 2019, S. 30 ff.). Für die Zulassung von Heilmitteln ist freilich beachtlich, dass der Gesuchsteller zunächst klinische Studien beizubringen hat (nachfolgend E. 4.2). Die Untersuchungspflicht der Behörde bezieht sich entsprechend darauf, die Schlüssigkeit dieser Studien zu überprüfen.

4.2. Der auch in einem Überprüfungsverfahren (vgl. dazu oben, E. 4.1) geforderte Nachweis der Zulassungsvoraussetzung ( a Art. 10 Abs. 1 lit. a HMG) der Wirksamkeit des Arzneimittels (Art. 9 Abs. 1 HMG) wird insbesondere durch klinische Prüfungen erbracht (THOMAS GÄCHTER/BERNHARD RÜTSCHE, Gesundheitsrecht, 4. Aufl. 2018, S. 230). Die durchgeführten klinischen Prüfungen sind zu belegen (vgl. zur Dokumentation unten, E. 4.4). In der Lehre wird ein klinischer Versuch mit Heilmitteln als jegliche Forschung am Menschen zur systematischen Überprüfung der Sicherheit, der Wirksamkeit oder weiterer Eigenschaften eines Arzneimittels oder eines Medizinprodukts bezeichnet (JUANA VASELLA, Das heilmittelrechtliche Vorteilsverbot - Korruptionsbekämpfung im Gesundheitswesen, Diss. Zürich 2016, S. 45, mit zahlreichen Hinweisen). Untersucht werden soll, wie ein Arzneimittel im Organismus wirkt (GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 230).
Die für die Zulassung eines Arzneimittels durchgeführten klinischen Versuche werden in drei Phasen unterteilt. In der Phase I wird ein Wirkstoff zum ersten Mal an einer Gruppe gesunder Personen getes tet, wobei der Versuch in dieser Phase die Verträglichkeit und die Prozesse, denen der Wirkstoff im Körper unterliegt, eruieren soll (GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 231; VASELLA, a.a.O., S. 45 f.). In der Phase II wird der Wirkstoff an Patienten getestet, die an der entsprechenden Krankheit leiden, und der Dosierungsbereich untersucht (GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 231; VASELLA, a.a.O., S. 46). In der Phase III wird der Wirkstoff an einer grösseren Patientengruppe getestet. Der Wirkstoff wird meist an zufällig ausgewählte Personen der Gruppe verabreicht, und gleichzeitig wird einer Kontrollgruppe ein Placebo verteilt (randomisierte Studie), ohne dass die betreffenden Personen oder die Prüfpersonen über die betreffenden Informationen verfügen würden (Doppel-blind-Studie) (GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 231).

4.3. Die rechtlichen Anforderungen an die Organisation, Durchführung und Aufzeichnung der pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen und das Kontrollverfahren werden vom Bundesrat festgesetzt, wobei international anerkannte Richtlinien und Normen zu berücksichtigen sind ( a Art. 11 Abs. 5 lit. a HMG [AS 2001 2790]). Gemäss Art. 5 Abs. 1 der Verordnung vom 20. September 2013 über klinische Versuche in der Humanforschung (KlinV; SR 810.305; in der ursprünglichen, am 1. Januar 2002 in Kraft getretenen Fassung [AS 2001 3437]) müssen klinische Versuche betreffend Arzneimittel nach den Regeln der Guten Klinischen Praxis gemäss Anhang 1 Ziffer 2 durchgeführt werden.
Gemäss diesem Anhang 1 Ziffer 2 waren als Regeln der Guten Klinischen Praxis bei klinischen Versuchen mit Arzneimitteln und Transplantatprodukten die Leitlinie der Guten Klinischen Praxis der Internationalen Harmonisierungskonferenz (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) in der Fassung vom 10. Juni 1996 (ICH-Leitlinie) anwendbar. Heute verweist Ziff. 2 des Anhangs 1 zur KlinV auf die Fassung der ICH-Leitlinie vom 9. November 2016.

4.4. Die Anforderungen an die Dokumentation für die Zulassung eines Arzneimittels der Humanmedizin sind insbesondere in a Art. 11 HMG und in den a Art. 3 ff . AMZV enthalten. Die Dokumentation über die pharmakologischen (Abklärungen über die Wirkung eines Wirkstoffes im Organismus in der präklinischen Phase, so GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 230) und toxikologischen (Abklärungen über die Verträglichkeit des getesteten Wirkstoffes durch den Organismus sowie dessen Risiken und Nebenwirkungen in der präklinischen Phase, so GÄCHTER/RÜTSCHE, a.a.O., S. 230) Prüfungen muss gemäss a Art. 4 AMZV belegen, dass die Untersuchung am Tier oder, wo sinnvoll, an validierten Alternativmodellen im Rahmen der anwendbaren Vorschriften und Empfehlungen (Abs. 1 lit. a) sowie nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft (Abs. 1 lit. b) geplant und durchgeführt worden sind sowie Angaben und Unterlagen zu Pharmakodynamik, Pharmakokinetik, Toxikologie und Ökotoxität (Abs. 2) enthalten, wobei Swissmedic zusätzliche Unterlagen und Auskünfte verlangen kann (Abs. 3).
Gemäss Art. 5 AMZV muss die Dokumentation über die klinischen Prüfungen unverändert insbesondere belegen, dass die Untersuchungen am Menschen nach den anerkannten Regeln der Guten Praxis der klinischen Versuche (oben, E. 4.3) durchgeführt worden sind (Abs. 1 lit. a) sowie die prophylaktische oder die therapeutische Wirkung, die klinische Verträglichkeit, den Wirkungscharakter sowie die unerwünschten Arzneimittelwirkungen des Humanarzneimittels nachweisen (Abs. 1 lit. b). Des Weiteren muss die Dokumentation über die klinischen Prüfungen Angaben und Unterlagen über die klinische Pharmakologie (Abs. 2 lit. a) sowie die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen (Abs. 2 lit. b) enthalten. Swissmedic kann zusätzliche Unterlagen und Auskünfte verlangen (Abs. 3).

5.

5.1. Die Beschwerdeführerin macht einerseits geltend, Swissmedic habe unkritisch einfach auf den Bericht der Europäischen Arzneimittelagentur abgestellt, ohne die von ihr eingereichten Studien einlässlich und eigenständig zu würdigen, und andererseits, das Bundesverwaltungsgericht habe nur pauschal unter Verweis auf Swissmedic festgehalten, dass die von Swissmedic angegebenen Gründe für den fehlenden Nachweis der Wirksamkeit nachvollziehbar seien. Eine Auseinandersetzung mit den konkret erhobenen Einwänden fehle vollständig.

5.2. Der aus Art. 29 Abs. 2 BV abgeleitete Anspruch auf rechtliches Gehör gibt dem Betroffenen als persönlichkeitsbezogenes Mitwirkungsrecht das Recht, sich vor Erlass eines in seine Rechtsstellung eingreifenden Entscheides zu äussern, erhebliche Beweise beizubringen, Einsicht in die Akten zu nehmen, mit erheblichen Beweisanträgen gehört zu werden und an der Erhebung wesentlicher Beweise entweder mitzuwirken oder sich zumindest zum Beweisergebnis zu äussern, wenn dieses geeignet ist, den Entscheid zu beeinflussen. Dem Mitwirkungsrecht entspricht die Pflicht der Behörde, die Argumente und Verfahrensanträge der Partei entgegenzunehmen und zu prüfen sowie die rechtzeitig und formrichtig angebotenen Beweismittel abzunehmen, es sei denn, diese beträfen eine nicht erhebliche Tatsache oder seien offensichtlich untauglich, über die streitige Tatsache Beweis zu erbringen (BGE 139 II 7 E. 4.3 S. 13; 124 I 241 E. 2 S. 242).

5.3. Die Beschwerdeführerin hatte in der im vorinstanzlichen Verfahren erhobenen Beschwerde unter Bezug auf von ihr als Beweis für die Wirksamkeit des Arzneimittels eingereichten Studien geltend gemacht,
- der bei fast allen Studien erhobene Vorwurf einer "zu kurzen Beobachtungsdauer" sei aus wissenschaftlicher Sicht nicht haltbar. Zwar möge eine Beobachtungsdauer von einer Woche als relativ kurz erscheinen, dies entspreche aber einer Mehrzahl der wenigen publizierten klinischen Studien in dieser Indikation mit Muskelrelaxantien;
- bei der Studie Rao et al. (2012) handle es sich um eine qualitativ hochstehende, aktuelle, multizentrische randomisierte klinische Vergleichsstudie, welche nach Good Clinical Praxis durchgeführt worden sei. Die Studie belege, dass Tolperison eine mit dem hinsichtlich seiner Wirksamkeit nicht umstrittenen Arzneimittel Thiocolchicosid zumindest vergleichbare Wirksamkeit bezüglich der klinischen Endpunkte Schmerz, Finger-Boden-Abstand, Schober-Test und Lasèguesches Zeichen aufweise. Die Kritik an der kurzen Beobachtungsdauer sei ungerechtfertigt. Entgegen der nicht weiter begründeten Auffassung von Swissmedic seien die Resultate nicht teilweise statistisch nicht signifikant, sondern würden zeigen, dass Tolperison nicht schlechter wirke als Thiocolchicosid. Die Kritik von Swissmedic, die Ergebnisse seien hinsichtlich Wirksamkeit als Muskelrelaxans wenig schlüssig, treffe nicht zu. Die Studie würde die Wirksamkeit von Tolperison in der vorliegend strittigen Indikation beweisen;
- die Studie Ketenci et al. (2005) untersuche, unter der Annahme, dass Tolperison Thiocolchicosid hinsichtlich Wirksamkeit nicht unterlegen sei, die Wirksamkeit von Thiocolchicosid als aktivem Referenzpräparat. Swissmedic bemängle an dieser Studie die ungenügend umschriebene Patientenpopulation, Studienkonzeption und Behandlung und bezweifle die Validität der Resultate hinsichtlich Wirksamkeit. Dem sei entgegenzuhalten, dass es sich um eine dreiarmige, doppelblinde Studie handle, deren Hauptkriterium der Wirksamkeitsbestimmung (im Sinne eines klinischen Endpunktes) der Schmerz sei. Die Resultate würden eine statistisch sehr signifikante und klinisch bedeutsame Überlegenheit insbesondere des Wirkstoffes Thiocolchicosid im Vergleich zu Placebo zeigen. Die Studie würde belegen, dass Thiocolchicosid ein wirksames und wenig sedatives Muskelrelaxans sei, und werde vorliegend als aktives Referenzpräparat zu dem ebenfalls als wenig sedativ bekannten Wirkstoff Tolperison verwendet;
- die Studie Bhattachariya et al. (2012) sei zwar, wie Swissmedic kritisiere, tatsächlich weder verblindet noch randomisiert. Die Behauptung, die Resultate seien hinsichtlich Wirksamkeit deshalb subjektiv und hätten keinen Beweiswert würde jedoch fehlgehen. Es handle sich um eine zweiarmige Studie mit 242 Personen, die einen direkten Vergleich zwischen einem Wirkstoff alleine und einer Kombination dieses Wirkstoffes mit Tolperison erlaube. Die Behandlungsdauer habe vierzehn Tage betragen. Der primäre Endpunkt für die Untersuchung der Wirksamkeit sei die Schmerzintensität auf einer VAS, einem validen und gängigen Messinstrument. Die Studie belege eine signifikant bessere Schmerzreduktion in derjenigen Gruppe, welche zusätzlich Tolperison erhalten habe. Die Kritik von Swissmedic an dieser Studie sei derart kurz und unklar, dass schwierig zu verstehen sei, was aus ihrer Sicht mit der Studie nicht in Ordnung sei. Die Studie zeige, dass Tolperison in der beantragten Indikation wirksam und sicher sei und ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweise;
- die Studie Chernysheva et al. (2005) habe lediglich unterstützenden Charakter. Klar fehl gehe die Kritik von Swissmedic, zehn Tage seien ein zu kurzer Beobachtungszeitraum. Die Studie zeige eine hohe Wirksamkeit von Tolperison, insbesondere als Kombinationstherapie für Patienten mit chronischen Schmerzen im unteren Rückenbereich, eine tiefe Zahl unerwünschter Wirkungen und eine hohe Verträglichkeit. Zusammenfassend zeige die Studie, dass B.________ bei schmerzhafter Erkrankung der Skelettmuskulatur wirksam sei und unterstütze die Beibehaltung der strittigen Indikation mindestens als Second-Line-Therapie oder alternativ zu Entzündungshemmern;
- auch die Kritik an der Studie Prabhoo et al. (2011) gehe fehl. Die Studie sei 2011 erstellt worden und untersuche 920 Patienten. Die Studie habe zum Ziel gehabt, in der realen klinischen Praxis Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tolperison bei schmerzhaften Muskelspasmen zu erheben. Entsprechend sei die Studie nicht verblindet und habe nur unterstützenden Charakter. Die pauschale Kritik von Swissmedic an der heterogenen Patientenpopulation sei unverständlich. Die Studie basiere auf dem Endpunkt Schmerz, was ein übliches Instrument sei. Die Studie zeige, dass Tolperison eine sichere, wirksame und nicht-sedative Alternative bei der Linderung akuter schmerzhafter Spasmen im Zusammenhang mit degenerativen Erkrankungen oder Entzündungen des musculoskeletalen Systems sei;
- Swissmedic habe die von der Beschwerdeführerin im vorinstanzlichen Verfahren eingereichte Studie Struck et al. (1998) schlicht übersehen oder unterschlagen. Es handle sich um eine Vergleichsstudie zwischen Tolperison und einem aktiven Vergleichspräparat, das in Deutschland und anderen europäischen Ländern als Muskelrelaxans zugelassener Wirkstoff sei. Das Studienprotokoll habe eine dreiwöchige Behandlungsdauer vorgesehen. Deshalb könne sie als eigentliche "Nicht-Unterlegenheitsstudie" gelten, auch wenn die heute für solche Studien verwendeten statistischen Methoden noch nicht ganz angewandt worden seien. Der primäre Endpunkt sei der vom Patienten empfundene Schmerz. Erfasst worden sei auch die aktuelle Intensität von Muskelverspannungen und Bewegungseinschränkungen sowie der Schober-Index. Das Ergebnis zeige, dass die beiden Wirkstoffe gleich wirksam seien. Entsprechend belege auch die Studie Struck et al. (1998), dass Tolperison ein wirksames Muskelrelaxans sei;
- Des Weiteren habe die Beschwerdeführerin diverse Guidelines und Reviews zum Einsatz von Muskelrelaxanten in der umstrittenen Indikationen in das vorinstanzliche Verfahren eingebracht (Beschwerde vom 14. September 2015 an die Vorinstanz, S. 35 f.).

5.4. Das Bundesverwaltungsgericht begnügt sich damit, in E. 5.1 des angefochtenen Urteils die Beurteilung der Studien durch Swissmedic in indirekter Rede wiederzugeben. Sie habe die eingereichten Studien, insbesondere Rao (2012), Ketenci (2005), Bhattachariya (2012), Chernysheva (2005) und Prabhoo (2012) geprüft. Die Studie Rao vermöge zwar durchaus die Hypothese einer gewissen Wirksamkeit zu begründen, weise aber methodische Mängel auf. Die Studie Ketenci untersuche nicht die Wirksamkeit von Tolperison, sondern die Wirksamkeit von Thiocolchicosid und Tizanidin im Vergleich zu Placebo. Die Studie Bhattachariya sei weder verblindet noch randomisiert gewesen. In Bezug auf die Studie Chernysheva anerkenne die Beschwerdeführerin selber ihren bloss unterstützenden Charakter und bei der Studie Prabhoo handle es sich um eine offene, nicht vergleichbare Phase-IV-Studie, die nicht verblindet gewesen sei.
Zu den Vorbringen der Beschwerdeführerin gegen diese Würdigung der Studien durch Swissmedic führt das Bundesverwaltungsgericht wörtlich folgendes aus:

"Die Vorinstanz hat ausführlich dargelegt, weshalb aus ihrer Sicht (Hervorhebung Bundesgericht) die vorliegenden Studien den Nachweis der Wirksamkeit nicht zu erbringen vermögen. Sie hat die Beschwerdeführerin bereits im Rahmen des Vorbescheids vom 29. Juli 2014 darauf hingewiesen, dass mit den von der Beschwerdeführerin vorgelegten Studien der Nachweis der Wirksamkeit nicht erbracht werden könne. Die Beschwerdeführerin kritisiert die Vorinstanz ferner dahingehend, dass diese keine eigene wissenschaftliche Wirksamkeitsbeurteilung vorgenommen habe. Die Beschwerdeführerin verliert bei ihrer Argumentation dabei aus den Augen, dass nicht die Vorinstanz, sondern sie als Zulassungsinhaberin für die Wirksamkeit beweispflichtig ist, nachdem die Rechtsmässigkeit der Eröffnung eines Überprüfungsverfahrens zu bejahen war. Es obliegt somit der Beschwerdeführerin, der Vorinstanz die nötigen Unterlagen zu liefern, um sie von der Wirksamkeit zu überzeugen. Die Vorinstanz hat die von der Beschwerdeführerin eingereichten Unterlagen geprüft und diskutiert. Die Beschwerdeführerin hat mit den vorhandenen Studien - aus den von der Vorinstanz aufgeführten, nachvollziehbaren Gründen - den Nachweis der Wirksamkeit in der strittigen Indikation nicht
erbringen können."

5.5. Die Begründung des Bundesverwaltungsgerichts reduziert sich darauf festzuhalten, Swissmedic habe die eingereichten Studien geprüft, aus Sicht von Swissmedic (sic) erbrächten die Studien den Nachweis der Wirksamkeit nicht. Als eigenen Begündungsbeitrag ergänzt das Bundesverwaltungsgericht zwischen zwei Gedankenstrichen, dass die Gründe nachvollziehbar seien, aus denen Swissmedic zum Schluss gelangt sei, dass der Nachweis der Wirksamkeit nicht erbracht sei.
Mit den Einwänden der Beschwerdeführerin zu den einzelnen Studien setzt sich das Bundesverwaltungsgericht jedoch nicht auseinander. Der Verweis auf die Sichtweise der Vorinstanz, ohne Erörterung dessen, was die Beschwerdeführerin dagegen vorträgt, und ohne Auseinandersetzung mit den Studien, ist keine hinreichende Urteilsbegründung. Damit verletzt das Bundesverwaltungsgericht seine Begründungspflicht.

5.6. Zugleich unterschreitet das Bundesverwaltungsgericht seine Kognition, wenn es ausschliesslich auf die Würdigung durch Swissmedic verweist.

5.6.1. In der Rechtsprechung ist wohl anerkannt, dass ein Gericht bei der Auslegung und Anwendung unbestimmter Rechtsbegriffe sich ungeachtet der grundsätzlich eingeschränkten Rechtskontrollbefugnis (Art. 49 lit. a VwVG) in ausgesprochenen Fachfragen eine gewisse Zurückhaltung üben und der Fachbehörde einen gewissen Beurteilungsspielraum belassen soll, falls die für den Entscheid wesentlichen Gesichtspunkte geprüft und die erforderlichen Abklärungen sorgfältig und umfassend durchgeführt worden sind (BGE 136 I 184 E. 2.2.1 S. 188 f.; 131 II 680 E. 2.3.2 S. 683 f.). Im Bereich des Heilmittelrechts sind die Voraussetzungen für die Erteilung einer Zulassung von Heilmitteln - hochstehende Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit - mit unbestimmten Gesetzesbegriffen umschrieben. Wie wirksam ein Arzneimittel tatsächlich sein muss und welche Risiken und unerwünschten Nebenwirkungen eine Zulassung ausschliessen, ist von Swissmedic durch eine wertende Konkretisierung dieser unbestimmten Gesetzesbegriffe näher zu präzisieren (Urteile 2C 769/2015 vom 25. Mai 2016 E. 2.2). Bei dieser wertenden Konkretisierung kommt Swissmedic als einem unabhängigen Fachgremium mit besonderer Fachkompetenz ein auch vom Bundesverwaltungsgericht zu respektierender
Beurteilungsspielraum ("technisches Ermessen") zu.

5.6.2. Das kann aber nicht bedeuten, dass sich das Gericht mit den Einwänden des Beschwerdeführers überhaupt nicht auseinandersetzen müsste. Die Übereinstimmung der Belege für den Nachweis der therapeutischen Wirkung mit den methodisch an sie gestellten Anforderungen (oben, E. 4.3, 4.4) stellt jedenfalls eine frei zu überprüfende Rechtsfrage dar, welche das Bundesverwaltungsgericht nicht Swissmedic überlassen darf.

5.6.3. So hätte sich das Bundesverwaltungsgericht unter anderem bezüglich der Studie Rao, welche nach den Regeln der Good Clinical Practice, allerdings nicht doppelblind durchgeführt wurde, sich damit auseinandersetzen müssen, ob hierfür hinreichende Gründe bestanden. Denn die Beschwerdeführerin beruft sich bezüglich der Methodik auf die ICH-Leitlinie, welche festhält: "if blinding was considered unnecessary to reduce bias for some or all of the observations, this should be explained", und macht geltend, eine Doppelverblindung sei nicht nötig gewesen, weil diese Studie die Wirksamkeit von Tolperison und Thiocolchicosid vergleiche, weshalb ausgeschlossen werden könne, dass der für Tolperison gemessene Effekt vollständig auf Verzerrungen (Bias) und dem Placeboeffekt beruhe (Replik an das Bundesverwaltungsgericht, Rz. 58; vgl. auch Beschwerde an das Bundesgericht, Rz. 73).

5.7. Damit ergibt sich, dass das Bundesverwaltungsgericht sein Urteil in den entscheidenden Fragen, ob mit den Studien die Wirksamkeit nachgewiesen sei, nicht begründet und/oder seine ihm zukommende Kognition unterschritten hat, weshalb das angefochtene Urteil aufzuheben und die Sache an die Vorinstanz zurückzuweisen ist.

6.
Bei diesem Verfahrensausgang ist die Beschwerdeführerin als vollständig obsiegend anzusehen (BGE 141 V 281 E. 11.1 S. 312), weshalb keine Gerichtskosten zu erheben sind (Art. 66 Abs. 1 und Abs. 4 BGG). Swissmedic als eine öffentlich-rechtliche Anstalt mit eigener Rechtspersönlichkeit (Art. 68 Abs. 2 HMG) hat der Beschwerdeführerin eine Parteientschädigung auszurichten (Art. 68 Abs. 1 und Abs. 2 BGG). Die Vorinstanz wird die Kosten- und Entschädigungsfolgen des vorinstanzlichen Verfahrens neu verlegen (Art. 67 , Art. 68 Abs. 5 BGG).

Demnach erkennt das Bundesgericht:

1.
Die Beschwerde in öffentlich-rechtlichen Angelegenheiten wird gutgeheissen, soweit darauf eingetreten wird. Das Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 24. Juli 2018 wird aufgehoben. Die Sache wird zu neuem Entscheid im Sinne der Erwägungen an das Bundesverwaltungsgericht zurückgewiesen.

2.
Für das bundesgerichtliche Verfahren werden keine Gerichtskosten erhoben.

3.
Das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic hat der Beschwerdeführerin für das bundesgerichtliche Verfahren eine Parteientschädigung von Fr. 6'000.-- auszurichten.

4.
Dieses Urteil wird den Parteien, dem Bundesverwaltungsgericht und dem Eidgenössischen Departement des Innern EDI schriftlich mitgeteilt.

Lausanne, 12. Juni 2020

Im Namen der II. öffentlich-rechtlichen Abteilung
des Schweizerischen Bundesgerichts

Der Präsident: Seiler

Die Gerichtsschreiberin: Mayhall-Mannhart

SR 101 Constitution fédérale de la Confédération suisse du 18 avril 1999 Cst. Art. 29 Garanties générales de procédure - 1 Toute personne a droit, dans une procédure judiciaire ou administrative, à ce que sa cause soit traitée équitablement et jugée dans un délai raisonnable.
¹	Toute personne a droit, dans une procédure judiciaire ou administrative, à ce que sa cause soit traitée équitablement et jugée dans un délai raisonnable.
²	Les parties ont le droit d'être entendues.
³	Toute personne qui ne dispose pas de ressources suffisantes a droit, à moins que sa cause paraisse dépourvue de toute chance de succès, à l'assistance judiciaire gratuite. Elle a en outre droit à l'assistance gratuite d'un défenseur, dans la mesure où la sauvegarde de ses droits le requiert.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 59 Obligation de déclarer, système de notification et droit de déclarer - 1 Quiconque fabrique des produits thérapeutiques ou en distribue qui sont prêts à l'emploi doit mettre en place un système de déclaration. Il est tenu de déclarer à l'institut tout effet indésirable ou incident:
¹	Quiconque fabrique des produits thérapeutiques ou en distribue qui sont prêts à l'emploi doit mettre en place un système de déclaration. Il est tenu de déclarer à l'institut tout effet indésirable ou incident:
^a	qui est ou pourrait être imputable au produit thérapeutique lui-même, à son administration ou à un étiquetage ou à un mode d'emploi incorrects;
^b	qui pourrait mettre en péril ou altérer la santé du consommateur, du patient, de tiers ou des animaux traités.
²	Quiconque fabrique ou distribue des produits thérapeutiques est tenu en outre de déclarer à l'institut tout défaut et tout fait ou évaluation susceptibles d'influer sur les bases de l'appréciation.
³	Quiconque utilise ou remet, à titre professionnel, des produits thérapeutiques destinés à l'être humain ou aux animaux, ou est autorisé à le faire en tant que professionnel de la santé, est tenu de déclarer à l'institut tout effet indésirable grave ou jusque-là inconnu, tout incident et toute autre observation de faits graves ou jusque-là inconnus ainsi que les défauts qui sont déterminants du point de vue de la sécurité thérapeutique.141
^3bis	Quiconque fabrique ou met sur le marché des produits thérapeutiques est tenu d'annoncer à l'institut tout soupçon de trafic illégal de produits thérapeutiques, commis par des tiers, ayant un rapport avec son activité, l'un de ses produits ou un composant de ceux-ci.142
⁴	Les consommateurs, les patients et leurs organisations ainsi que les tiers intéressés peuvent déclarer à l'institut les effets indésirables de produits thérapeutiques et les incidents qui leur sont imputables.
⁵	Les déclarations visées aux al. 1 à 3 s'effectuent selon les Bonnes pratiques de vigilance reconnues.143
⁶	Le Conseil fédéral spécifie les Bonnes pratiques de vigilance reconnues. Ce faisant, il tient compte des directives et des normes reconnues sur le plan international.144
⁷	Les employés des personnes ou organisations fabriquant, distribuant, prescrivant ou remettant des produits thérapeutiques sont habilités à déclarer aux autorités compétentes les incidents laissant supposer qu'il y a violation des dispositions de la présente loi.145

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 84 - 1 À moins que la présente loi n'en dispose autrement, la procédure administrative et les voies de droit sont régies par la loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative227, par la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal administratif fédéral228 et par la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral229.230
¹	À moins que la présente loi n'en dispose autrement, la procédure administrative et les voies de droit sont régies par la loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative227, par la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal administratif fédéral228 et par la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral229.230
^1bis	Dans la procédure administrative de l'institut, le nom des rapporteurs et des experts scientifiques ne peut être communiqué aux parties que s'ils donnent leur accord.231
²	L'institut est habilité à utiliser les voies de recours du droit cantonal et du droit fédéral contre les décisions rendues par les autorités cantonales et le Tribunal administratif fédéral en application de la présente loi et de ses dispositions d'exécution.232
³	Il est en outre habilité à former un recours contre les décisions rendues par les dernières instances cantonales en application de la loi du 30 septembre 2011 relative à la recherche sur l'être humain233 (art. 89, al. 2, let. a, de la loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral234).235

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 82 Principe - Le Tribunal fédéral connaît des recours:
^a	contre les décisions rendues dans des causes de droit public;
^b	contre les actes normatifs cantonaux;
^c	qui concernent le droit de vote des citoyens ainsi que les élections et votations populaires.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 86 Autorités précédentes en général - 1 Le recours est recevable contre les décisions:
¹	Le recours est recevable contre les décisions:
^a	du Tribunal administratif fédéral;
^b	du Tribunal pénal fédéral;
^c	de l'Autorité indépendante d'examen des plaintes en matière de radio-télévision;
^d	des autorités cantonales de dernière instance, pour autant que le recours devant le Tribunal administratif fédéral ne soit pas ouvert.
²	Les cantons instituent des tribunaux supérieurs qui statuent comme autorités précédant immédiatement le Tribunal fédéral, sauf dans les cas où une autre loi fédérale prévoit qu'une décision d'une autre autorité judiciaire peut faire l'objet d'un recours devant le Tribunal fédéral.
³	Pour les décisions revêtant un caractère politique prépondérant, les cantons peuvent instituer une autorité autre qu'un tribunal.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 89 Qualité pour recourir - 1 A qualité pour former un recours en matière de droit public quiconque:
¹	A qualité pour former un recours en matière de droit public quiconque:
^a	a pris part à la procédure devant l'autorité précédente ou a été privé de la possibilité de le faire;
^b	est particulièrement atteint par la décision ou l'acte normatif attaqué, et
^c	a un intérêt digne de protection à son annulation ou à sa modification.
²	Ont aussi qualité pour recourir:
^a	la Chancellerie fédérale, les départements fédéraux ou, pour autant que le droit fédéral le prévoie, les unités qui leur sont subordonnées, si l'acte attaqué est susceptible de violer la législation fédérale dans leur domaine d'attributions;
^b	l'organe compétent de l'Assemblée fédérale en matière de rapports de travail du personnel de la Confédération;
^c	les communes et les autres collectivités de droit public qui invoquent la violation de garanties qui leur sont reconnues par la constitution cantonale ou la Constitution fédérale;
^d	les personnes, organisations et autorités auxquelles une autre loi fédérale accorde un droit de recours.
³	En matière de droits politiques (art. 82, let. c), quiconque a le droit de vote dans l'affaire en cause a qualité pour recourir.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 100 Recours contre une décision - 1 Le recours contre une décision doit être déposé devant le Tribunal fédéral dans les 30 jours qui suivent la notification de l'expédition complète.
¹	Le recours contre une décision doit être déposé devant le Tribunal fédéral dans les 30 jours qui suivent la notification de l'expédition complète.
²	Le délai de recours est de dix jours contre:
^a	les décisions d'une autorité cantonale de surveillance en matière de poursuite pour dettes et de faillite;
^b	les décisions en matière d'entraide pénale internationale et d'assistance administrative internationale en matière fiscale;
^c	les décisions portant sur le retour d'un enfant fondées sur la Convention européenne du 20 mai 1980 sur la reconnaissance et l'exécution des décisions en matière de garde des enfants et le rétablissement de la garde des enfants92 ou sur la Convention du 25 octobre 1980 sur les aspects civils de l'enlèvement international d'enfants93.
^d	les décisions du Tribunal fédéral des brevets concernant l'octroi d'une licence visée à l'art. 40d de la loi du 25 juin 1954 sur les brevets95.
³	Le délai de recours est de cinq jours contre:
^a	les décisions d'une autorité cantonale de surveillance en matière de poursuite pour effets de change;
^b	les décisions d'un gouvernement cantonal sur recours concernant des votations fédérales.
⁴	Le délai de recours est de trois jours contre les décisions d'un gouvernement cantonal sur recours touchant aux élections au Conseil national.
⁵	En matière de recours pour conflit de compétence entre deux cantons, le délai de recours commence à courir au plus tard le jour où chaque canton a pris une décision pouvant faire l'objet d'un recours devant le Tribunal fédéral.
⁶	...96
⁷	Le recours pour déni de justice ou retard injustifié peut être formé en tout temps.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 42 Mémoires - 1 Les mémoires doivent être rédigés dans une langue officielle, indiquer les conclusions, les motifs et les moyens de preuve, et être signés.
¹	Les mémoires doivent être rédigés dans une langue officielle, indiquer les conclusions, les motifs et les moyens de preuve, et être signés.
²	Les motifs doivent exposer succinctement en quoi l'acte attaqué viole le droit. Si le recours n'est recevable que lorsqu'il soulève une question juridique de principe ou qu'il porte sur un cas particulièrement important pour d'autres motifs, il faut exposer en quoi l'affaire remplit la condition exigée.15 16
³	Les pièces invoquées comme moyens de preuve doivent être jointes au mémoire, pour autant qu'elles soient en mains de la partie; il en va de même de la décision attaquée si le mémoire est dirigé contre une décision.
⁴	En cas de transmission électronique, le mémoire doit être muni de la signature électronique qualifiée de la partie ou de son mandataire au sens de la loi du 18 mars 2016 sur la signature électronique17. Le Tribunal fédéral détermine dans un règlement:
^a	le format du mémoire et des pièces jointes;
^b	les modalités de la transmission;
^c	les conditions auxquelles il peut exiger, en cas de problème technique, que des documents lui soient adressés ultérieurement sur papier.18
⁵	Si la signature de la partie ou de son mandataire, la procuration ou les annexes prescrites font défaut, ou si le mandataire n'est pas autorisé, le Tribunal fédéral impartit un délai approprié à la partie pour remédier à l'irrégularité et l'avertit qu'à défaut le mémoire ne sera pas pris en considération.
⁶	Si le mémoire est illisible, inconvenant, incompréhensible ou prolixe ou qu'il n'est pas rédigé dans une langue officielle, le Tribunal fédéral peut le renvoyer à son auteur; il impartit à celui-ci un délai approprié pour remédier à l'irrégularité et l'avertit qu'à défaut le mémoire ne sera pas pris en considération.
⁷	Le mémoire de recours introduit de manière procédurière ou à tout autre égard abusif est irrecevable.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 95 Droit suisse - Le recours peut être formé pour violation:
^a	du droit fédéral;
^b	du droit international;
^c	de droits constitutionnels cantonaux;
^d	de dispositions cantonales sur le droit de vote des citoyens ainsi que sur les élections et votations populaires;
^e	du droit intercantonal.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 106 Application du droit - 1 Le Tribunal fédéral applique le droit d'office.
¹	Le Tribunal fédéral applique le droit d'office.
²	Il n'examine la violation de droits fondamentaux ainsi que celle de dispositions de droit cantonal et intercantonal que si ce grief a été invoqué et motivé par le recourant.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 105 Faits déterminants - 1 Le Tribunal fédéral statue sur la base des faits établis par l'autorité précédente.
¹	Le Tribunal fédéral statue sur la base des faits établis par l'autorité précédente.
²	Il peut rectifier ou compléter d'office les constatations de l'autorité précédente si les faits ont été établis de façon manifestement inexacte ou en violation du droit au sens de l'art. 95.
³	Lorsque la décision qui fait l'objet d'un recours concerne l'octroi ou le refus de prestations en espèces de l'assurance-accidents ou de l'assurance militaire, le Tribunal fédéral n'est pas lié par les faits établis par l'autorité précédente.99

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 97 Établissement inexact des faits - 1 Le recours ne peut critiquer les constatations de fait que si les faits ont été établis de façon manifestement inexacte ou en violation du droit au sens de l'art. 95, et si la correction du vice est susceptible d'influer sur le sort de la cause.
¹	Le recours ne peut critiquer les constatations de fait que si les faits ont été établis de façon manifestement inexacte ou en violation du droit au sens de l'art. 95, et si la correction du vice est susceptible d'influer sur le sort de la cause.
²	Si la décision qui fait l'objet d'un recours concerne l'octroi ou le refus de prestations en espèces de l'assurance-accidents ou de l'assurance militaire, le recours peut porter sur toute constatation incomplète ou erronée des faits.89

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 16 - 1 L'institut autorise la mise d'un médicament sur le marché si les conditions sont remplies. Il peut lier l'autorisation à des charges et à des conditions.
¹	L'institut autorise la mise d'un médicament sur le marché si les conditions sont remplies. Il peut lier l'autorisation à des charges et à des conditions.
²	L'autorisation a une durée de validité initiale de cinq ans. L'institut restreint la durée de l'autorisation:
^a	s'il s'agit d'une autorisation à durée limitée au sens de l'art. 9a, ou
^b	si cela est nécessaire pour des motifs de protection de la santé.62
³	L'autorisation fondée sur une déclaration a une durée illimitée.63
⁴	...64

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 10 Conditions liées à l'autorisation de mise sur le marché - 1 Quiconque sollicite l'autorisation de mise sur le marché doit:44
¹	Quiconque sollicite l'autorisation de mise sur le marché doit:44
^a	apporter la preuve que le médicament avec mention de l'indication ou le procédé concernés sont de qualité, sûrs et efficaces;
^abis	pouvoir en tout temps, à l'aide d'une documentation et pour tout médicament de la médecine complémentaire sans mention de l'indication:
^abis1	apporter la preuve qu'il est de qualité, et
^abis2	établir de manière plausible qu'il ne présente aucun risque pour la sécurité des consommateurs;
^b	être titulaire d'une autorisation de fabriquer, d'importer ou de faire le commerce de gros délivrée par l'autorité compétente;
^c	avoir son domicile ou son siège social en Suisse, ou y avoir fondé une filiale.
²	L'institut vérifie que les conditions liées à l'autorisation de mise sur le marché sont remplies. À cet effet, il peut effectuer des inspections axées sur le produit.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 9 Autorisation de mise sur le marché - 1 Les médicaments prêts à l'emploi et les médicaments à usage vétérinaire destinés à la fabrication d'aliments médicamenteux (prémélanges pour aliments médicamenteux) doivent avoir été autorisés par l'institut pour pouvoir être mis sur le marché. Les accords internationaux sur la reconnaissance des autorisations de mise sur le marché sont réservés.
¹	Les médicaments prêts à l'emploi et les médicaments à usage vétérinaire destinés à la fabrication d'aliments médicamenteux (prémélanges pour aliments médicamenteux) doivent avoir été autorisés par l'institut pour pouvoir être mis sur le marché. Les accords internationaux sur la reconnaissance des autorisations de mise sur le marché sont réservés.
²	Sont dispensés de l'autorisation:
^a	les médicaments qui sont fabriqués en application d'une ordonnance médicale dans une officine publique ou une pharmacie d'hôpital et qui sont destinés à une personne ou à un cercle de personnes déterminés ou à un animal ou à un cheptel déterminé (formule magistrale); sur la base de cette ordonnance, le médicament peut être fabriqué ad hoc ou par lot dans l'officine publique ou la pharmacie d'hôpital mais ne peut être remis que sur ordonnance médicale;
^b	les médicaments qui sont fabriqués ad hoc ou par lot dans une pharmacie publique, une pharmacie d'hôpital, une droguerie ou un autre établissement titulaire d'une autorisation de fabrication, conformément à une monographie de préparations spéciale de la Pharmacopée ou encore d'une autre pharma-copée ou d'un formularium reconnus par l'institut, et qui sont destinés à être remis aux clients de l'établissement (formule officinale);
^c	les médicaments non soumis à ordonnance qui sont fabriqués ad hoc ou par lot dans une officine publique, une pharmacie d'hôpital, une droguerie ou un autre établissement titulaire d'une autorisation de fabrication d'après une formule propre à l'établissement ou une formule publiée dans la littérature spécialisée, dans les limites du droit de la personne responsable de la fabrication de remettre des médicaments (art. 25) aux clients de l'établissement;
^cbis	les médicaments pour lesquels il est prouvé qu'aucun médicament de substitution et équivalent n'est autorisé ou disponible, qui sont fabriqués par lot dans une pharmacie d'hôpital selon une liste de médicaments interne à l'hôpital et qui sont destinés à être remis aux clients de l'établissement;
^d	les médicaments qui sont destinés à des essais cliniques;
^e	les médicaments qui ne peuvent être standardisés;
^f	les médicaments qui bénéficiaient d'une autorisation cantonale le 1er janvier 2002 et qui se trouvent encore sur le marché à l'entrée en vigueur de la modification du 18 mars 2016; ils doivent être étiquetés en conséquence et peuvent être mis sur le marché dans le canton concerné exclusivement et remis uniquement par des personnes habilitées à le faire en vertu de la présente loi.
^2bis	Un établissement titulaire d'une autorisation de fabrication peut être chargé de la fabrication de médicaments visés à l'al. 2, let. a à cbis (fabrication à façon).38
^2ter	Un établissement titulaire d'une autorisation de fabrication délivrée par l'institut peut fabriquer des médicaments de la médecine complémentaire pour lesquels il est prouvé qu'aucun médicament de substitution et équivalent n'est autorisé ou disponible, sans être mandaté au sens de l'al. 2bis, et les distribuer à des établissements autorisés à fabriquer des médicaments en vertu de l'al. 2, let. a, b et c. Un établissement peut produire 100 boîtes au plus d'un médicament par principe actif et par année, représentant au total 3000 doses journalières au plus; pour les médicaments homéopathiques ou anthroposophiques, cette limitation se rapporte à chaque degré de dilution.39
^2quater	Le Conseil fédéral fixe les critères qualitatifs et quantitatifs auxquels doivent répondre les médicaments visés aux al. 2, let. a à cbis, et 2bis, ainsi que les critères qualitatifs pour les médicaments visés à l'al. 2ter.40
³	Le Conseil fédéral peut prévoir le régime de l'autorisation de mise sur le marché pour le procédé d'obtention ou de fabrication des médicaments qui ne peuvent être standardisés.
⁴	...41

SR 172.021 Loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative (PA) PA Art. 12 - L'autorité constate les faits d'office et procède s'il y a lieu à l'administration de preuves par les moyens ci-après:
^a	documents;
^b	renseignements des parties;
^c	renseignements ou témoignages de tiers;
^d	visite des lieux;
^e	expertises.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 3 Devoir de diligence - 1 Quiconque effectue une opération en rapport avec des produits thérapeutiques est tenu de prendre toutes les mesures requises par l'état de la science et de la technique afin de ne pas mettre en danger la santé de l'être humain et des animaux.
¹	Quiconque effectue une opération en rapport avec des produits thérapeutiques est tenu de prendre toutes les mesures requises par l'état de la science et de la technique afin de ne pas mettre en danger la santé de l'être humain et des animaux.
²	Pour ce qui est des médicaments de la médecine complémentaire sans mention de l'indication, il est tenu compte de l'état de la science et de la technique ainsi que des principes de la thérapeutique concernée.9

SR 172.021 Loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative (PA) PA Art. 26 - 1 La partie ou son mandataire a le droit de consulter les pièces suivantes au siège de l'autorité appelée à statuer ou à celui d'une autorité cantonale désignée par elle:
¹	La partie ou son mandataire a le droit de consulter les pièces suivantes au siège de l'autorité appelée à statuer ou à celui d'une autorité cantonale désignée par elle:
^a	les mémoires des parties et les observations responsives d'autorités;
^b	tous les actes servant de moyens de preuve;
^c	la copie de décisions notifiées.
^1bis	Avec l'accord de la partie ou de son mandataire, l'autorité peut lui communiquer les pièces à consulter par voie électronique.65
²	L'autorité appelée à statuer peut percevoir un émolument pour la consultation des pièces d'une affaire liquidée: le Conseil fédéral fixe le tarif des émoluments.

SR 172.021 Loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative (PA) PA Art. 13 - 1 Les parties sont tenues de collaborer à la constatation des faits:
¹	Les parties sont tenues de collaborer à la constatation des faits:
^a	dans une procédure qu'elles introduisent elles-mêmes;
^b	dans une autre procédure, en tant qu'elles y prennent des conclusions indépendantes;
^c	en tant qu'une autre loi fédérale leur impose une obligation plus étendue de renseigner ou de révéler.
^1bis	L'obligation de collaborer ne s'étend pas à la remise d'objets et de documents concernant des contacts entre une partie et son avocat, si celui-ci est autorisé à pratiquer la représentation en justice en vertu de la loi du 23 juin 2000 sur les avocats34.35
²	L'autorité peut déclarer irrecevables les conclusions prises dans une procédure au sens de l'al. 1, let. a ou b, lorsque les parties refusent de prêter le concours nécessaire qu'on peut attendre d'elles.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 11 Demande d'autorisation de mise sur le marché - 1 La demande d'autorisation de mise sur le marché doit contenir toutes les données et les documents essentiels à son appréciation, notamment:
¹	La demande d'autorisation de mise sur le marché doit contenir toutes les données et les documents essentiels à son appréciation, notamment:
^a	la désignation du médicament;
^b	le nom du fabricant et de la maison de distribution;
^c	le procédé de fabrication, la composition, la qualité et la stabilité du médicament.
²	La demande d'autorisation de mise sur le marché des médicaments cités ci-après doit, en outre, contenir les données et les documents suivants:
^a	s'agissant des médicaments avec mention de l'indication:
^a1	les résultats des essais physiques, chimiques, galéniques et biologiques ou microbiologiques,
^a2	les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques, y compris l'ensemble des résultats sur les essais effectués dans des groupes particuliers de la population,
^a3	les effets thérapeutiques et les effets indésirables,
^a4	l'étiquetage, l'information, le mode de remise et le mode d'utilisation,
^a5	une évaluation des risques et, le cas échéant, un plan répertoriant systématiquement ces risques ainsi que les moyens de les identifier et de les prévenir (plan de pharmacovigilance),
^a6	le plan d'investigation pédiatrique au sens de l'art. 54a;
^b	s'agissant des médicaments à utiliser sur des animaux destinés à la production de denrées alimentaires:
^b1	les données et documents visés à la let. a,
^b2	les données et documents concernant les résidus,
^b3	les délais d'attente.
³	La demande d'autorisation de mise sur le marché des procédés mentionnés à l'art. 9, al. 3, doit contenir, outre les données et les documents requis à l'al. 1, les données et les documents exigés à l'al. 2, let. a.
⁴	L'institut précise les données et les documents mentionnés aux al. 1 à 3.
⁵	Le Conseil fédéral:
^a	définit les exigences auxquelles doivent satisfaire l'organisation, le déroulement et l'enregistrement des essais pharmacologiques et toxicologiques visés à l'al. 2, let. a, ch. 2, et fixe la procédure de contrôle; il tient compte des directives et des normes reconnues sur le plan international;
^b	détermine les langues dans lesquelles doivent être rédigés l'étiquetage et l'information.

SR 810.305 Ordonnance du 20 septembre 2013 sur les essais cliniques hors essais cliniques de dispositifs médicaux (Ordonnance sur les essais cliniques, OClin) - Ordonnance sur les essais cliniques OClin Art. 5 Règles de bonnes pratiques cliniques - 1 Les essais cliniques doivent être réalisés conformément aux règles de bonnes pratiques cliniques mentionnées dans l'annexe 1, ch. 2.
¹	Les essais cliniques doivent être réalisés conformément aux règles de bonnes pratiques cliniques mentionnées dans l'annexe 1, ch. 2.
²	Un essai clinique au sens du chapitre 4 peut être réalisé conformément à d'autres règles reconnues dans le domaine spécifique, pour autant que la protection des personnes participant à l'essai clinique ainsi que la qualité et la sécurité des données soient garanties.
³	Les dispositions et les mesures qui sont nécessaires en vertu des règles de bonnes pratiques cliniques doivent être adaptées à l'intensité de la mise en danger des personnes participant à l'essai clinique. Selon l'intensité de la mise en danger, il est aussi possible de s'écarter partiellement des règles de bonnes pratiques cliniques. Une déviation est prévue dans le protocole de recherche. La protection des personnes participant à l'essai clinique ainsi que la qualité et la sécurité des données doivent être garanties dans tous les cas.

SR 812.212.22 Ordonnance de l'Institut suisse des produits thérapeutiques du 9 novembre 2001 sur les exigences relatives à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments (Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments, OEMéd) - Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments OEMéd Art. 3 - 1 La documentation sur les essais analytiques, chimiques et pharmaceutiques doit permettre de démontrer que les procédures d'analyse correspondent à l'état des connaissances scientifiques et qu'elles sont validées. Elle comprendra en particulier les données et documents relatifs aux aspects suivants:
¹	La documentation sur les essais analytiques, chimiques et pharmaceutiques doit permettre de démontrer que les procédures d'analyse correspondent à l'état des connaissances scientifiques et qu'elles sont validées. Elle comprendra en particulier les données et documents relatifs aux aspects suivants:
^a	composition qualitative et quantitative de tous les composants;
^b	procédé de fabrication;
^c	contrôle des matières premières;
^d	contrôle des produits intermédiaires;
^e	contrôle du produit fini;
^f	essais de stabilité.
²	Les procédures d'analyse doivent être détaillées afin de garantir leur traçabilité lors des contrôles.
³	Swissmedic8 peut exiger des documents et des renseignements complémentaires. Il peut notamment exiger des échantillons du médicament considéré et, si nécessaire, des produits intermédiaires, des principes actifs et des excipients ainsi que, le cas échéant, des produits secondaires ou des produits de décomposition.

SR 812.212.22 Ordonnance de l'Institut suisse des produits thérapeutiques du 9 novembre 2001 sur les exigences relatives à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments (Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments, OEMéd) - Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments OEMéd Art. 4 Documentation sur les essais pharmacologiques et toxicologiques - 1 La documentation sur les essais pharmacologiques et toxicologiques doit permettre de démontrer que les études sur les animaux ou, le cas échéant, sur d'autres modèles qualifiés ou validés:9
¹	La documentation sur les essais pharmacologiques et toxicologiques doit permettre de démontrer que les études sur les animaux ou, le cas échéant, sur d'autres modèles qualifiés ou validés:9
^a	ont été effectuées dans le respect des prescriptions et des recommandations visant à garantir à la fois la protection des animaux utilisés et l'obtention de résultats irréprochables;
^b	ont été organisées et réalisées de manière conforme à l'état des connaissances scientifiques.
²	Elle comprendra en particulier les données et documents relatifs aux aspects suivants:
^a	pharmacodynamique;
^b	pharmacocinétique;
^c	toxicologie;
^d	écotoxicité.
³	Swissmedic peut exiger des documents et des renseignements complémentaires.

SR 812.212.22 Ordonnance de l'Institut suisse des produits thérapeutiques du 9 novembre 2001 sur les exigences relatives à l'autorisation de mise sur le marché des médicaments (Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments, OEMéd) - Ordonnance sur les exigences relatives aux médicaments OEMéd Art. 5 Documentation sur les essais cliniques - 1 La documentation sur les essais cliniques doit permettre de démontrer en parti-culier:
¹	La documentation sur les essais cliniques doit permettre de démontrer en parti-culier:
^a	que les essais sur l'homme ont été effectués selon les règles reconnues des bonnes pratiques des essais cliniques;
^b	l'effet prophylactique ou thérapeutique, la tolérance clinique, le mode d'activité ainsi que les effets indésirables des médicaments à usage humain.
²	Elle comprendra les données et documents relatifs aux aspects suivants:
^a	pharmacologie clinique (pharmacologie humaine);
^b	interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
^2bis	Le requérant doit confirmer par écrit à Swissmedic qu'il a vérifié les conditions énoncées à l'al. 1, let. a, et que celles-ci sont respectées.10
³	Swissmedic peut exiger des documents et des renseignements complémentaires.
⁴	Il peut suspendre ou révoquer l'autorisation s'il est établi par la suite que les conditions au sens de l'al. 1, let. a, n'ont pas été satisfaites ou que le requérant n'a pas procédé à la vérification au sens de l'al. 2bis.11

SR 172.021 Loi fédérale du 20 décembre 1968 sur la procédure administrative (PA) PA Art. 49 - Le recourant peut invoquer:
^a	la violation du droit fédéral, y compris l'excès ou l'abus du pouvoir d'appréciation;
^b	la constatation inexacte ou incomplète des faits pertinents;
^c	l'inopportunité: ce grief ne peut être invoqué lorsqu'une autorité cantonale a statué comme autorité de recours.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 66 Recouvrement des frais judiciaires - 1 En règle générale, les frais judiciaires sont mis à la charge de la partie qui succombe. Si les circonstances le justifient, le Tribunal fédéral peut les répartir autrement ou renoncer à les mettre à la charge des parties.
¹	En règle générale, les frais judiciaires sont mis à la charge de la partie qui succombe. Si les circonstances le justifient, le Tribunal fédéral peut les répartir autrement ou renoncer à les mettre à la charge des parties.
²	Si une affaire est liquidée par un désistement ou une transaction, les frais judiciaires peuvent être réduits ou remis.
³	Les frais causés inutilement sont supportés par celui qui les a engendrés.
⁴	En règle générale, la Confédération, les cantons, les communes et les organisations chargées de tâches de droit public ne peuvent se voir imposer de frais judiciaires s'ils s'adressent au Tribunal fédéral dans l'exercice de leurs attributions officielles sans que leur intérêt patrimonial soit en cause ou si leurs décisions font l'objet d'un recours.
⁵	Sauf disposition contraire, les frais judiciaires mis conjointement à la charge de plusieurs personnes sont supportés par elles à parts égales et solidairement.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 68 - 1 La Confédération gère l'institut avec le concours des cantons.
¹	La Confédération gère l'institut avec le concours des cantons.
²	L'institut est un établissement de droit public, doté de la personnalité juridique.
³	Il est autonome dans son organisation et sa gestion; il s'autofinance et tient une comptabilité propre.
⁴	Il peut faire appel à des particuliers pour accomplir certaines tâches.
⁵	Il peut instituer des commissions consultatives et mandater des experts.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 68 Dépens - 1 Le Tribunal fédéral décide, dans son arrêt, si et dans quelle mesure les frais de la partie qui obtient gain de cause sont supportés par celle qui succombe.
¹	Le Tribunal fédéral décide, dans son arrêt, si et dans quelle mesure les frais de la partie qui obtient gain de cause sont supportés par celle qui succombe.
²	En règle générale, la partie qui succombe est tenue de rembourser à la partie qui a obtenu gain de cause, selon le tarif du Tribunal fédéral, tous les frais nécessaires causés par le litige.
³	En règle générale, aucuns dépens ne sont alloués à la Confédération, aux cantons, aux communes ou aux organisations chargées de tâches de droit public lorsqu'ils obtiennent gain de cause dans l'exercice de leurs attributions officielles.
⁴	L'art. 66, al. 3 et 5, est applicable par analogie.
⁵	Le Tribunal fédéral confirme, annule ou modifie, selon le sort de la cause, la décision de l'autorité précédente sur les dépens. Il peut fixer lui-même les dépens d'après le tarif fédéral ou cantonal applicable ou laisser à l'autorité précédente le soin de les fixer.