VPB-68.31 - 2003-03-19 - Commissione federale di ricorso in materia di agenti terapeutici (CRAT) - Arzneimittel. Zulassungsverfahren. Angabe der Aufbrauchfrist in der Arzneimittelinformation. Anwendbarkeit der Europäischen...

VPB 68.31

(Entscheid der Eidgenössischen Rekurskommission für Heilmittel vom 19. März 2003 i.S. A. GmbH [HM 02.012]. Eine hiegegen erhobene Verwaltungsgerichtsbeschwerde hat das Bundesgericht mit Urteil vom 18. August 2003 [2A.200/2003] abgewiesen)

Arzneimittel. Zulassungsverfahren. Angabe der Aufbrauchfrist in der Arzneimittelinformation. Anwendbarkeit der Europäischen Pharmakopöe. Anforderung an Konservierungsbelastungstests.

Art. 10 , Art. 11 Abs. 1 Bst. f , Art. 13 HMG. Art. 2 , Art. 12 ff ., Ziff. 3 Rubrik 16 Anhang 4, Ziff. 3 Rubrik 10 Anhang 5.1 AMZV. Art. 1 PhaV.

- Bei Augentropfen ohne Konservierungsmittel, die in Multidosenbehältern abgegeben werden, ist in der Fach- und der Patienteninformation die Aufbrauchfrist anzugeben. Diese bestimmt sich nach den einschlägigen Vorschriften der Europäischen Pharmakopöe und nach dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik. In der Regel beträgt sie vier Wochen (E. 3.2).

- Eine vier Wochen übersteigende Aufbrauchfrist kann ausnahmsweise bewilligt werden, wenn die Zulassungsinhaberin insbesondere nachweist, dass die mikrobiologische Sicherheit während der gesamten Dauer der verlängerten Aufbrauchfrist - auch unter Stressbedingungen - gewährleistet ist (E. 3.3 und E. 5.1).

- Mangels einschlägiger Regeln der Europäischen Pharmakopöe müssen Tests zum Nachweis einer vier Wochen übersteigenden Aufbrauchfrist dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik genügen, wie er insbesondere in der europäischen «Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products» wiedergegeben ist. Derartige Tests sind zum Sicherheitsnachweis nur geeignet, wenn sie validiert sind (E. 5.3).

- Die schweizerischen Heilmittelbehörden sind bei der Beurteilung von Arzneimitteln an die Entscheide ausländischer Behörden nicht gebunden (E. 6).

- Bei der Beurteilung der Sicherheit von Arzneimitteln sind Kostenfragen unbeachtlich (E. 7).

Médicaments. Procédure d'autorisation de mise sur le marché. Indication du délai d'utilisation dans l'information sur le médicament. Application de la Pharmacopée européenne. Exigences relatives aux essais de l'efficacité de la conservation.

Art. 10, art. 11 al. 1 let. f, art. 13 LPTh. Art. 2, art. 12 ss, ch. 3 rubrique 16 annexe 4, ch. 3 rubrique 10 annexe 5.1 OEMéd. Art. 1 OPha.

- Pour les collyres sans conservateur délivrés en récipients multidoses, le délai d'utilisation doit être indiqué dans l'information destinée aux professionnels et dans celle destinée aux patients. Ce délai se détermine conformément aux dispositions pertinentes de la Pharmacopée européenne et d'après l'état actuel de la science et de la technique. Il est normalement de quatre semaines (consid. 3.2).

- Un délai d'utilisation dépassant quatre semaines peut être autorisé exceptionnellement, si la titulaire de l'autorisation de mise sur le marché établit, notamment, que la sécurité microbiologique est garantie pendant toute la durée du délai d'utilisation prolongé - même dans des conditions extrêmes (consid. 3.3 et 5.1).

- Faute de règles pertinentes dans la Pharmacopée européenne, les essais visant à établir un délai d'utilisation supérieur à quatre semaines doivent correspondre à l'état actuel de la science et de la technique, tel que celui-ci résulte notamment de la «Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products» européenne. De tels tests ne sont aptes à fournir une preuve de sécurité que s'ils sont validés (consid. 5.3).

- Dans leur appréciation des médicaments, les autorités suisses compétentes pour les produits thérapeutiques ne sont pas liées par les décisions d'autorités étrangères (consid. 6).

- Pour l'appréciation de la sécurité des médicaments les coûts n'entrent pas en considération (consid. 7).

Medicamenti. Procedura di omologazione. Indicazione del termine di consumo nell'informazione concernente i medicamenti. Applicabilità della farmacopea europea. Esigenze poste ai test di conservazione in situazioni estreme.

Art. 10, art. 11 cpv. 1 lett. f, art. 13 LATer. Art. 2, art. 12 segg, n° 3 rubrica 16 allegato 4, n°3 rubrica 10 allegato 5.1 OOMed. Art. 1 OFarm.

- Per gocce per gli occhi senza agenti conservatori, distribuite in contenitori multidosi, deve essere indicato il termine di consumo nell'informazione sul medicamento e in quella destinata al paziente. La data è determinata secondo le relative disposizioni della farmacopea europea e secondo lo stato attuale della scienza e della tecnica. Di regola si tratta di quattro settimane (consid. 3.2).

- Un termine di consumo che supera le quattro settimane può essere autorizzato in via eccezionale, se la titolare dell'omologazione dimostra in particolare che la sicurezza microbiologica è garantita durante tutta la durata del termine di utilizzo prolungato anche in condizioni estreme (consid. 3.3 e consid. 5.1).

- In mancanza di regole applicabili della farmacopea europea, sono considerati sufficienti i test per la prova che un termine di utilizzo superiore alle quattro settimane corrisponde allo stato attuale della scienza e della tecnica, come in particolare il test illustrato nel documento europeo «Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products». Simili test sono idonei a dimostrare la sicurezza solo se sono validati (consid. 5.3).

- Le autorità svizzere nell'ambito dei medicamenti, chiamate a valutare dei medicamenti, non sono vincolate alle decisioni di autorità estere (consid. 6).

- Per l'esame della sicurezza di medicamenti le questioni dei costi sono irrilevanti (consid. 7).

Zusammenfassung des Sachverhalts:

Die Arzneimittel X und Y wurden am 28. September 2000 von der A. GmbH (im Folgenden: Beschwerdeführerin) bei der Interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) zur Registrierung als Generika angemeldet. Es handelt sich dabei um Augentropfen mit dem Wirkstoff Z in steriler, wässeriger Lösung ohne Konservierungsmittel, die zur Senkung des Augeninnendrucks eingesetzt werden. Die Präparate werden in Behältnissen vertrieben, welche das B-System verwenden. Dabei handelt es sich um ein spezielles Mehrdosenbehältnis für ophthalmologische Präparate zur mehrfachen Anwendung, das zu antimikrobiellen Zwecken mit einer Silberspirale hinter der Tropferöffnung bestückt ist.

Am 21. November 2001 liess die IKS der Beschwerdeführerin eine Voranzeige zugehen, in welcher sie die Registrierung der Präparate unter gewissen Auflagen in Aussicht stellte. Ausdrücklich hielt sie aber fest, es könne nur eine Aufbrauchfrist (Verwendungsdauer ab erstmaligem Öffnen des Multidosenbehälters) von 4 Wochen zugelassen werden.

Mit Schreiben vom 14. Dezember 2001 nahm die Beschwerdeführerin zur Voranzeige Stellung und hielt insbesondere fest, sie bestehe auf der Zulassung der Präparate mit einer Aufbrauchfrist von maximal 12 Wochen.

In Rechtsnachfolge der IKS hiess das Schweizerische Heilmittelinstitut (im Folgenden: Institut) am 24. Mai 2002 das Zulassungsgesuch der Beschwerdeführerin gut. Entgegen deren Antrag wies das Institut die Beschwerdeführerin allerdings an, in der Arzneimittelinformation eine Aufbrauchfrist von 4 Wochen anzugeben.

Gegen diese Verfügung erhob die Beschwerdeführerin am 20. Juni 2002 bei der Eidgenössischen Rekurskommission für Heilmittel (REKO HM) Beschwerde. Sinngemäss beantragte sie, die angefochtene Verfügung sei insoweit aufzuheben, als die Angabe einer Aufbrauchfrist von 4 Wochen angeordnet worden sei, und es sei eine Aufbrauchfrist von maximal 12 Wochen zu genehmigen.

Aus den Erwägungen:

1. und 2. (Formelles)

3. Umstritten ist im vorliegenden Verfahren, ob in der Arzneimittelinformation der zu beurteilenden Präparate eine Aufbrauchfrist von 4 oder von (maximal) 12 Wochen anzugeben ist.

3.1. Verwendungsfertige Arzneimittel dürfen in der Schweiz nur dann in Verkehr gebracht werden, wenn sie vom Institut zugelassen worden sind (abgesehen von Ausnahmen, die im vorliegenden Verfahren ohne Belang sind; vgl. Art. 9 des Bundesgesetzes vom 15. Dezember 2000 über Arzneimittel und Medizinprodukte [HMG], SR 812.21). Die Zulassung setzt insbesondere voraus, dass die Gesuchstellerin belegen kann, dass ein Arzneimittel qualitativ hochstehend, sicher und wirksam ist (Art. 10 Abs. 1 Bst. a HMG).

Zulassungsgesuche müssen vor allem sämtliche für die Beurteilung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit erforderlichen Angaben und Unterlagen enthalten, die in Art. 11 Abs. 1 HMG und in der gestützt auf Art. 11 Abs. 3 HMG erlassenen Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 9. November 2001 über die Anforderungen an die Zulassung von Arzneimitteln (AMZV, SR 812.212.22) detailliert umschrieben sind. Hiezu zählen insbesondere auch die Texte der Arzneimittelinformation (Fach- und Patienteninformation, zum Teil Packungstext), die dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik sowie den Vorgaben der Anhänge 1, 3, 4 und 5 der AMZV entsprechen müssen (Art. 2 und Art. 12 ff . AMZV). Bei der Zulassung von Generika (Arzneimittel mit bereits zugelassenen, bekannten Wirkstoffen) werden an die Dokumentation über die pharmakologischen und toxikologischen sowie die klinischen Prüfungen unter bestimmten Voraussetzungen herabgesetzte Anforderungen gestellt (Art. 4 ff. der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 9. November 2001 über die vereinfachte Zulassung und die Meldepflicht von Arzneimitteln [VAZV], SR 812.212.23). Die Arzneimittelinformation muss aber auch bei derartigen Arzneimitteln vollumfänglich
den Bestimmungen der AMZV entsprechen (vgl. Teil 1 Kap. I A, B Ziff. 6 der Anleitung vom 31. Januar 2002 zum Einreichen von Zulassungsgesuchen für Arzneimittel der Humanmedizin mit bekannten Wirkstoffen [Generika-Anleitung]).

Die Zulassung eines Arzneimittels wird jeweils für eine bestimmte Zusammensetzung, galenische Form und Dosierung (unter anderem) sowie für bestimmte Indikationen oder Anwendungsgebiete erteilt, die im Rahmen der Zulassungsverfügung in einer Zusammenfassung der Produktemerkmale festgehalten werden (Art. 7 Abs. 1 der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Arzneimittel [VAM], SR 812.212.21). Bestandteil der Zulassung bildet aber auch die Arzneimittelinformation (Art. 11 Abs. 1 Bst. f in Verbindung mit Art. 16 Abs. 1 HMG).

3.2. Zu Recht bestreitet die Beschwerdeführerin nicht, dass das Institut befugt ist zu verlangen, dass bei Ophthalmologika ohne Konservierungsmittel, die in Multidosenbehältern abgegeben werden, die Aufbrauchfrist in der Fach- und der Patienteninformation angegeben wird.

Für die Fachinformation sieht Ziff. 3 Rubrik 16 Anhang 4 der AMZV ausdrücklich vor, dass Angaben zur Haltbarkeit - und damit auch zur Aufbrauchfrist - zu machen sind. Für die Patienteninformation verlangt Ziff. 3 Rubrik 10 Anhang 5.1 der AMZV zwar im Wesentlichen nur, es müsse angegeben werden, dass das Arzneimittel nur bis zu dem auf der Packung genannten Datum verwendet werden darf. Da aber gemäss Ziff. 1 Abs. 1 Bst. f Anhang 1 der AMZV auf der Packung nicht nur das eigentliche Verfalldatum, sondern - soweit nötig - auch die Aufbrauchfrist nach Anbruch der Packung anzugeben ist, und zudem das Institut in begründeten Ausnahmefällen ohnehin befugt ist, spezielle Anforderungen an die Arzneimittelinformation festzulegen (Art. 16 AMZV), erachtet es die REKO HM als zulässig zu verlangen, dass auch in der Patienteninformation der zu beurteilenden Präparate ein Hinweis auf die Aufbrauchfrist aufgenommen wird.

3.3. Die Dauer der Aufbrauchfrist bestimmt sich in erster Linie nach dem aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik. Zu beachten sind insbesondere die einschlägigen Vorschriften der Europäischen Pharmakopöe (Ph.Eur.), die in der Schweiz rechtsverbindlich und unmittelbar anwendbar ist (Art. 1 der Verordnung vom 17. Oktober 2001 über die Pharmakopöe [PhaV], SR 812.211) - und zwar in ihrer 4. Ausgabe, inklusive den Nachträgen 4.1. bis 4.3. (Art. 1 Bst. a der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 9. November 2001 über den Erlass der Pharmakopöe in der Fassung vom 28. November 2002, SR 812.214.11; vgl. AS 2002 1623 und 3896; zu der am 1. April 2003 in Kraft getretenen weiteren Änderung AS 2003 403).

Bestandteil der Europäischen Pharmakopöe bilden insbesondere auch die allgemeinen und speziellen Monographien (Art. 1 Abs. 3 PhaV). In der allgemeinen Monographie betreffend die Ophthalmologika wird für Augentropfen festgehalten, dass bei der Verwendung von Multidosenbehältern die Aufbrauchfrist nach der ersten Öffnung anzugeben sei und diese in der Regel 4 Wochen nicht überschreiten dürfe (Ph.Eur. Kap. 2.1.6.). Diese ordentliche Aufbrauchfrist von 4 Wochen wird vom Institut dann bewilligt, wenn eine der Europäischen Pharmakopöe entsprechende «Prüfung auf ausreichende Konservierung» vorgelegt wird, die einen Zeitraum von 28 Tagen erfasst (Ph.Eur. Kap. 5.1.3). Die Praxis des Instituts entspricht der europäische «Note for guidance on maximum shelf-life for sterile products for human use after first opening or following reconstruction» (Note for guidance CPMP/QWP/159/96 corr), die in der Schweiz zwar nicht rechtsverbindlich, wohl aber bei der Bestimmung des aktuellen Standes von Wissenschaft und Technik zu berücksichtigen ist.

Zu beachten ist allerdings, dass die Europäische Pharmakopöe diese ordentliche Aufbrauchfrist keineswegs zwingend festlegt, sondern ausdrücklich die Möglichkeit von berechtigten Ausnahmen vorsieht (Ph.Eur. 4, S. 593, allgemeine Monographie betreffend «préparations ophthalmiques»). Auch die Note for guidance CPMP/QWP/159/96 corr schliesst längere Aufbrauchfristen nicht aus, gibt sie doch für «aqueous preserved sterile products» eine Prüfdauer vor, die «normally» nicht länger als 28 Tage sein darf. Auf entsprechendes Gesuch hin hat das Institut daher zu prüfen, ob im konkreten Einzelfall besondere Umstände nachgewiesen werden, welche ausnahmsweise die Angabe einer längeren Aufbrauchfrist erlauben. Bei dieser Prüfung kommt dem Institut ein relativ weites Ermessen zu, das allerdings pflichtgemäss, insbesondere unter Berücksichtigung der gesundheitspolizeilichen Sicherheitsanliegen auszuüben ist.

Im Folgenden ist daher abzuklären, ob es der Beschwerdeführerin gelungen ist nachzuweisen, dass die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate nach dem ersten Öffnen des Multidosenbehälters noch während maximal 12 Wochen gewährleistet ist, so dass ausnahmsweise eine 4 Wochen überschreitende Aufbrauchfrist bewilligt werden könnte. Dabei stellt sich im Wesentlichen die Frage, ob das B-System während der beantragten Frist eine ausreichende mikrobiologische Sicherheit garantiert.

4. (...)

5. Die Beschwerdeführerin stellt sich auf den Standpunkt, die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate sei für eine Dauer von 12 Wochen nach dem ersten Öffnen des Behälters gewährleistet, da es sich beim B-System um ein geschlossenes System handle, welches zusammen mit der oligodynamischen Wirkung der Silberspirale in der Tropferspitze sicherstelle, dass während der verlängerten Aufbrauchfrist mikrobiologische Verunreinigungen weitestgehend ausgeschlossen oder doch wirksam reduziert werden könnten. Zum Beweis für diese Behauptung hat die Beschwerdeführerin verschiedene Tests und Gutachten vorgelegt, auf deren Ergebnisse im Folgenden - soweit entscheidwesentlich - einzugehen sein wird.

Im Rahmen des Beschwerdeverfahrens machte das Institut geltend, die vorgelegten Untersuchungen seien nicht geeignet, die mikrobiologische Sicherheit der Präparate während der gesamten Dauer der Aufbrauchfrist zu belegen, da die Prüfung nach den Anforderungen der Europäischen Pharmakopöe (Ph.Eur. Kap. 2.1.6) keinen Beweis dafür liefere, dass sämtliche in Verkehr gebrachten Behältnisse in gleicher Weise sicher seien. Zudem zeige die Prüfung auf ausreichende Konservierung durch die oligodynamische Wirkung von Silber nach 4 Wochen eine Wachstumstendenz insbesondere der «Aspergillus niger»-Stämme.

5.1. Nach heutigem Stand der Wissenschaft sind konservierungsmittelfreie Ophthalmologika grundsätzlich zu begrüssen, da von Konservierungsmitteln potentielle Allergierisiken und Gefahren weiterer unerwünschter Nebenwirkungen ausgehen. Um mikrobiologische Gesundheitsgefahren ausschliessen oder doch vermindern zu können, ist es aber unabdingbar, dass konservierungsmittelfreie Arzneimittel während der gesamten Lager- und Aufbrauchfrist steril sind und bezüglich der physikalischen und chemischen Eigenschaften stabil bleiben.

Die Bedingungen und Vorschriften der Europäischen Pharmakopöe über die Prüfung auf ausreichende Konservierung (Ph.Eur. Kap. 5.1.3) befassen sich einzig mit der mikrobiologischen Sicherheit (...) während einer Prüfdauer von 4 Wochen, was der ordentlichen Aufbrauchfrist (von Ophthalmologika) entspricht. Für die Beurteilung der Sicherheit von derartigen Arzneimitteln während einer längeren Aufbrauchfrist müssen die Regeln der Europäischen Pharmakopöe extrapoliert werden. Zweckmässigerweise ist für den Nachweis der mikrobiologischen Sicherheit während einer 4 Wochen übersteigenden Zeitspanne auch eine entsprechend längere Prüfdauer oder der Beweis, dass eine 4-wöchige Prüfdauer ausreichend für eine sichere Prognose der weiteren Entwicklung mikrobiologischer Kontaminationen ist, zu fordern. Zudem ist zu beachten, dass es sich beim B-System um eine technologische Neuentwicklung handelt, für welche verständlicherweise (noch) keine allgemein anerkannten Prüfmethoden bestehen.

Die Beschwerdeführerin ist daher nach Auffassung der REKO HM verpflichtet, die mikrobiologische Sicherheit während der gesamten beantragten Aufbrauchfrist detailliert und nachvollziehbar mit eigenen umfassenden Untersuchungen und validierten Tests zu beweisen. Insbesondere hat sie zu belegen,

- dass das Mehrdosenbehältnis B ein geschlossenes System bildet und

- dass die Präparate nicht nur über die gesamte Dauer ihrer Haltbarkeit (3 Jahre im ungeöffneten Zustand), sondern auch während der gesamten Gebrauchszeit (Aufbrauchfrist von 12 Wochen nach dem Öffnen) und unter Stressbedingungen steril sind und bleiben.

5.2. Anlässlich der mündlichen Verhandlung vom 16. Dezember 2002 und mit Eingabe vom 14. Januar 2003 hat die Beschwerdeführerin die Ergebnisse von zwei Dichtigkeitstests vorgelegt, welche die dynamische und statische Dichtigkeit des B-Systems ausreichend belegen. Diese Untersuchungen können als Hinweis auf eine genügende mikrobiologische Dichtigkeit gewertet werden. Nach Auffassung der REKO HM ist es der Beschwerdeführerin damit gelungen, den Nachweis eines geschlossenen Systems zu erbringen, das möglicherweise auch eine genügende mikrobiologische Dichtigkeit aufweist. Auszuschliessen sind mikrobiologische Kontaminationen - zumindest in der Spitze des Mehrdosenbehälters - aber nicht.

5.3. Zum Nachweis der Sterilität der zu beurteilenden Präparate während der gesamten Haltbarkeits-, bzw. Aufbrauchfrist hat die Beschwerdeführerin im Wesentlichen mehrere «in-use stability tests», eine als mikrobiologische Validierungsstudie bezeichnete Untersuchung, oligodynamische Tests zur antimikrobiellen Wirksamkeit der verwendeten Silberspirale, einen Test zur mikrobiologischen Qualität nach Kontamination sowie weitere Unterlagen vorgelegt.

5.3.1. Die von der Beschwerdeführerin beigebrachten «in-use stability tests» wurden mit je 2 Chargen der Präparate X und Y durchgeführt. Bei allen vier Chargen war der zeitliche Abstand zwischen Herstellung und Testbeginn nicht grösser als 14 Monate. Diese Testanordnung widerspricht den Anforderungen der europäischen «Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products» (Note for guidance CPMP/QWP/ 2934/99), welche verlangt, dass «in-use stability tests» an mindestens zwei Chargen vorgenommen werden, wovon zumindet eine Charge am Ende der Haltbarkeitsdauer, in casu also drei Jahre nach der Herstellung, geprüft werden muss.

Gemäss Arzneimittelinformation lautet die Posologie der zu beurteilenden Präparate wie folgt: «Zweimal täglich ein Tropfen, alle 12 Stunden je erkranktes Auge». Im Rahmen der «in-use stability tests» wurde dagegen nur einmal täglich ein Tropfen entnommen, zusätzlich aber mehrmals täglich die Fläschchen geöffnet und wieder geschlossen. Auch dieses Vorgehen widerspricht der Note for guidance CPMP/QWP/2934/99. Diese verlangt, dass in «in-use stability tests» der normale Gebrauch von Arzneimitteln simuliert wird. Die Probenentnahmen müssen daher in den gleichen Intervallen erfolgen, wie dies in der Arzneimittelinformation vorgeschrieben ist und in der Praxis erfolgt.

Die von der Beschwerdeführerin vorgelegten Tests widersprechen in diesen für die Beurteilung der mikrobiologischen Risiken wesentlichen Punkten dem in der Note for guidance CPMP/QWP/2934/99 wiedergegebenen aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik, der nicht nur bei Medizinprodukten, sondern auch bei Arzneimitteln zu befolgen ist. Allein schon aus diesem Grunde sind die «in-use stability tests» nicht geeignet, die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate für eine 4 Wochen übersteigende Aufbrauchfrist zu belegen.

5.3.2. Mangels standardisierter Methoden zur Beurteilung der mikrobiologischen Sicherheit für eine 4 Wochen übersteigende Aufbrauchfrist ist es nach Auffassung der REKO HM unumgänglich, die verwendeten Testmethoden gemäss den Vorschriften der Europäischen Pharmakopöe zu validieren. Die Verlässlichkeit von Testresultaten ist nur dann ausreichend sichergestellt, wenn durch umfassende, dem heutigen Stand der Wissenschaft entsprechende Validierungsstudien nachgewiesen wird, dass die gewählten Testmethoden zuverlässige und reproduzierbare Resultate liefern.

Die Beschwerdeführerin hat eine als «mikrobiologische Validierungsstudie» bezeichnete Untersuchung vorgelegt, in welcher eine Charge, die bereits für die «in-use stability tests» verwendet worden war, auf mikrobiologische Reinheit von Inhalt und Dosis unter Gebrauchssimulation (Entnahme von zweimal täglich zwei Tropfen entsprechend Posologie) über 12 Wochen geprüft wurde. Das Prozedere dieser Untersuchung weicht wesentlich vom Vorgehen im Rahmen der «in-use stability tests» ab, so dass sie nicht als Pharmakopöe-konforme Validierung der Tests akzeptiert werden kann. Es ist daher festzustellen, dass die vorgelegten «in-use stability tests» nicht validiert sind und sie auch aus diesem Grunde die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate für die beantragte Aufbrauchfrist nicht verlässlich nachweisen können.

5.3.3. In der Literatur ist allgemein anerkannt, dass Silbersalze bakterizide und fungizide Wirkungen aufweisen. Die vom Institut vertretene Auffassung, wonach metallisches Silber diese Wirkungen nicht habe, muss nach Auffassung der REKO HM dahingehend präzisiert werden, dass zwar reines Silbermetall keine keimtötende Wirkung aufweist, dass diese aber durch oberflächliche Oxidation mit Luftsauerstoff oder durch Behandlung mit Kohlendioxid oder Wasserstoffperoxid - also durch Bildung von Silberionen - entsteht. Die oligodynamische Wirkung der in den zu beurteilenden Behältnissen verwendeten Silberteile kann daher grundsätzlich anerkannt werden.

Anlässlich der mündlichen Verhandlung hat die Beschwerdeführerin einen oligodynamischen Test (Gutachten M.) im Sinne einer Prüfung auf ausreichende Konservierung (gemäss Ph.Eur. Kap. 5.1.3) vorgelegt, der im Jahre 1994 durchgeführt worden ist. Das Ergebnis dieser Untersuchung kann entgegen der Auffassung der Beschwerdeführerin keinen ausreichenden keim-tötenden Effekt des B-Systems belegen, werden für «Aspergillus niger» doch nur Werte nachgewiesen, die den Anforderungen für das Kriterium B gemäss Europäischer Pharmakopöe (Ph.Eur. Kap. 5.1.3) genügen. Laut diesem Arzneibuch wird nur in begründeten Fällen, die hier nicht gegeben sind, das Kriterium B als genügend anerkannt, so dass nach Auffassung der REKO HM für alle im Gutachten M. untersuchten Mikroorganismen das Kriterium A erfüllt sein müsste. Ausserdem fehlt auch bei diesem Test eine Validierung der Prüfmethode.

Im Rahmen des Beschwerdeverfahrens hat die Beschwerdeführerin neue oligodynamische Tests vorgelegt, die im Sinne einer Prüfung auf ausreichende Konservierung (gemäss Ph.Eur. Kap. 5.1.3) die antimikrobielle Wirksamkeit der im Behältnis verwendeten Silberspirale prüfen. Bei diesen neuen Tests sollte durch die Verwendung einer Untersuchungslösung mit Silber die Situation simuliert werden, wie sie in der Tropfenspitze des B-Systems vorzufinden ist. Auch für diese Tests hat die Beschwerdeführerin keine Validierung vorgelegt, so dass deren Ergebnisse nicht geeignet sind, die mikrobiologische Sicherheit ausreichend zu belegen. Zudem ist festzuhalten, dass bei diesen Untersuchungen nach 4 Wochen eine leichte Zunahme der Keimzahl von «Aspergillus niger» zu beobachten war. Die Beschwerdeführerin führt dies auf den niedrigeren Silberanteil in der Untersuchungslösung zurück und macht geltend, bei den zu beurteilenden Präparaten sei aufgrund des höheren Silberanteils nicht mit einer Zunahme der Keimzahl zu rechnen. Diese Behauptung ist nach Auffassung der REKO HM rein spekulativ, kann doch aufgrund rein theoretischer Hochrechnungen nicht davon ausgegangen werden, dass es unter realen Bedingungen bei einer allfälligen Kontamination
mit «Aspergillus niger» nach 4 Wochen nicht zu einer Zunahme der Keimzahl kommen könnte. Erforderlich wären Untersuchungen am B-System selbst, die nachweisen, dass eine solche Zunahme unter realen Bedingungen während der gesamten Aufbrauchfrist auszuschliessen sind.

5.3.4. Der von der Beschwerdeführerin vorgelegte Test «Mikrobiologische Qualität nach 4-tägiger Kontamination» kann zwar als Hinweis auf die mikrobiologische Stabilität des B-Systems verstanden werden, vermag diese aber nicht rechtsgenüglich zu beweisen, da dieser Test weder validiert ist noch einer Arzneibuchvorschrift - insbesondere auch nicht der Europäischen Pharmakopöe - entspricht. Der Test ist damit unzulänglich und nicht geeignet, die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate für die beantragte Aufbrauchfrist zu belegen.

5.3.5. Der anlässlich der mündlichen Verhandlung vom 16. Dezember 2002 vorgelegte «Periodic safety update report» beschreibt drei nicht kontaminationsbedingte Unverträglichkeitsfälle bei ungefähr 850'000 verkauften Einheiten der zu beurteilenden Präparate, die im Zeitraum vom März 1996 bis zum Dezember 2002 gemeldet worden sind.

Entgegen der Auffassung der Beschwerdeführerin kann aus dem Fehlen von Spontanmeldungen kontaminationsbedingter Unverträglichkeiten nicht ohne Weiteres auf eine hohe mikrobiologische Sicherheit geschlossen werden. Es ist allgemein bekannt, dass bei freiwilligen Nebenwirkungsmeldungen in der Regel ein «under reporting» vorliegt und von einer hohen Dunkelziffer ausgegangen werden muss. Allgemein wird die Dunkelziffer im spontanen Erfassungssystem von nicht erkannten oder nicht gemeldeten Fällen in der Literatur mit etwa 80 bis 90% angegeben (vgl. den unveröffentlichten Entscheid der Rekurskommission der Interkantonalen Vereinigung für Heilmittel vom 29. Mai 1998 i.S. S.P. AG [Nr. 464], E. 5b). Die Ergebnisse des «Periodic safety update report» können daher höchstens als Indiz für die Sicherheit der zu beurteilenden Präparate angesehen werden und vermögen die geschilderten Unzulänglichkeiten der vorgelegten Prüfungen gemäss Europäischer Pharmakopöe nicht zu beheben.

5.3.6. Die ebenfalls anlässlich der mündlichen Verhandlung vom 16. Dezember 2002 beigebrachten Patente für das B-System zeigen zwar, dass dieses als neuartig zu betrachten ist und die technischen Voraussetzungen für ein abgeschlossenes, weitgehend keimdichtes System besitzt. Da aber im Rahmen von Patentierungsverfahren nicht über die Sicherheit bei der Anwendung als Arzneimittel zu entscheiden ist, sind sie nicht geeignet, die Keimfreiheit unter Gebrauchs- und Kontaminationsbedingungen zu beweisen.

Ebenso wenig lässt sich aus dem Umstand, dass das in der Schweiz in Verkehr gebrachte Medizinprodukt W (mit B-System) von einer Bewertungsstelle mit einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen als konform beurteilt worden ist, ableiten, die mikrobiologische Sicherheit sei auch bei den zu beurteilenden Präparaten gegeben, unterscheiden sich doch die Konformitätsanforderungen an Medizinprodukte grundsätzlich von den Zulassungsanforderungen an Arzneimittel.

5.4. Die REKO HM kommt aus diesen Gründen zum Schluss, dass zwar das Mehrdosenbehältnis B als geschlossenes System angesehen werden kann, dass es aber der Beschwerdeführerin nicht gelungen ist, mit Untersu- chungen, die der Europäischen Pharmakopöe und dem heutigen Stand von Wissenschaft und Technik entsprechen, zu belegen, dass die zu beurteilenden Präparate während der gesamten beantragten Aufbrauchfrist von 12 Wochen und der gesamten Dauer ihrer Haltbarkeit steril sind und bleiben. Die Sicherheit der Präparate nach dem ersten Öffnen des Multidosenbehälters für eine Dauer von 12 Wochen ist nicht ausreichend bewiesen, so dass das Institut zu Recht nur die ordentliche Aufbrauchfrist von 4 Wochen zugelassen hat.

Die Zulassung der Präparate für eine Aufbrauchfrist von 12 Wochen käme nur dann in Frage, wenn die Beschwerdeführerin zu einem späteren Zeitpunkt weitere Untersuchungen durchführen würde, deren Ergebnisse die Sicherheit während einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen eindeutig belegten. Insbesondere wäre die Validierung der «in-use-stability tests», die Durchführung der «in-use-stability tests» unter realen Bedingungen, die Verwendung einer Charge am Ende ihrer Haltbarkeitsdauer für die «in-use-stability-tests», die Prüfung auf ausreichende Konservierung unter realen Bedingungen sowie die Validierung der Prüfung auf ausreichende Konservierung erforderlich.

6. An dieser Beurteilung vermag auch der Umstand nichts zu ändern, dass die zu beurteilenden Präparate nach Angabe der Beschwerdeführerin in acht europäischen Ländern mit einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen zugelassen sind.

Gemäss Art. 13 HMG sind im Zulassungsverfahren bei Arzneimitteln, die bereits in einem andern Land mit vergleichbarer Arzneimittelkontrolle zugelassen sind, die Ergebnisse der ausländischen Prüfungen zu berücksichtigen. Nach ständiger Praxis der REKO HM sind daher ausländische Zulassungen im Rahmen des schweizerischen Zulassungsverfahrens im Sinne von Indizien zu beachten. Dies bedeutet jedoch nicht, dass die schweizerischen Heilmittelbehörden bei ihrer Beurteilung an die Entscheide ausländischer Behörden gebunden wären. Vielmehr entscheiden das Institut und die REKO HM aufgrund der schweizerischen Zulassungsvorschriften autonom (vgl. VPB 67.31 E. 9h, mit weiteren Hinweisen).

Abgesehen von der Tatsache, dass die zu beurteilenden Präparate keineswegs in allen europäischen Ländern mit einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen zugelassen sind, vermag ihre Zulassung in andern Ländern nicht zu belegen, dass die Sicherheit über die ganze Dauer der beantragten Aufbrauchfrist gegeben ist. Der REKO HM ist nicht bekannt, aufgrund welcher Dokumentationen die ausländischen Zulassungen erteilt wurden, so dass nicht überprüft werden kann, ob ein den schweizerischen Zulassungskriterien entsprechender Sicherheitsnachweis in diesen Ländern hat erbracht werden können. Zudem ist zu betonen, dass im vorliegenden Verfahren neue Unterlagen beigebracht worden sind, die den ausländischen Heilmittelbehörden nicht bekannt gewesen sein können. Gerade aus den neuesten Tests ergeben sich Zweifel an einer ausreichenden mikrobiologischen Sicherheit während einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen (vgl. E. 5.3.3 hiervor). Die REKO HM ist daher der Auffassung, dass im Rahmen der heutigen Beurteilung der Sicherheit der Präparate die ausländischen Zulassungen nicht von entscheidender Bedeutung sind.

7. Die Beschwerdeführerin stellt sich im Weiteren auf den Standpunkt, die zu beurteilenden Präparate seien auch deshalb für eine Aufbrauchfrist von 12 Wochen zuzulassen, weil dies zu Kostenersparnissen im Gesundheitswesen führen würde. Das Institut weist darauf hin, dass bei der Beurteilung der Aufbrauchfrist einzig gesundheitspolizeiliche Kriterien berücksichtigt werden dürften und daher Kostenfragen unbeachtlich seien.

Der Auffassung des Instituts ist grundsätzlich beizupflichten. Das Heilmittelgesetz und die gestützt darauf erlassenen Verordnungen dienen einzig dem Gesundheitsschutz (vgl. Botschaft vom 1. März 1999 zu einem Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte [Botschaft HMG], BBl 1999 S. 3453 ff., Separatdruck S. 33; VPB 66.102 E. 4b). Die Auswirkung einer verlängerten Aufbrauchfrist auf die Kosten des Gesundheitswesens sind daher im vorliegenden Verfahren ohne Belang - umso mehr, als aufgrund des ungenügenden Sicherheitsnachweises wichtige gesundheitspolizeiliche Gründe gegen die Zulassung einer Aufbrauchfrist von 12 Wochen sprechen.

8. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass es der Beschwerdeführerin nicht gelungen ist, die mikrobiologische Sicherheit der zu beurteilenden Präparate für eine Aufbrauchfrist von 12 Wochen zu belegen und daher das Institut zu Recht angeordnet hat, in der Arzneimittelinformation der Präparate sei eine Aufbrauchfrist von 4 Wochen anzugeben. Die Beschwerde ist aus diesen Gründen vollumfänglich abzuweisen.

(...)

Allgemeine Angaben >Dokumente der REKO HM

SR 812.21 Legge federale del 15 dicembre 2000 sui medicamenti e i dispositivi medici (Legge sugli agenti terapeutici, LATer) - Legge sugli agenti terapeutici LATer Art. 10 Condizioni per l'omologazione - 1 Chi chiede l'omologazione deve:44
¹	Chi chiede l'omologazione deve:44
^a	per ogni medicamento con menzione dell'indicazione o procedimento, attestare che è di elevato valore qualitativo, sicuro ed efficace;
^abis	per ogni medicamento della medicina complementare senza menzione dell'indicazione, poter in ogni momento produrre la documentazione necessaria per:
^abis1	provarne l'elevato valore qualitativo, e
^abis2	rendere verosimile che non costituisce un pericolo per la sicurezza dei consumatori;
^b	disporre di un'autorizzazione di fabbricazione, importazione o commercio all'ingrosso rilasciata dall'autorità competente;
^c	avere il domicilio o la sede sociale in Svizzera o avervi fondato una filiale.
²	L'Istituto verifica le condizioni per l'omologazione. A tal fine può effettuare ispezioni riferite a singoli prodotti.

SR 812.21 Legge federale del 15 dicembre 2000 sui medicamenti e i dispositivi medici (Legge sugli agenti terapeutici, LATer) - Legge sugli agenti terapeutici LATer Art. 11 Domanda di omologazione - 1 La domanda di omologazione deve contenere tutti i dati e i documenti essenziali per la valutazione, in particolare:
¹	La domanda di omologazione deve contenere tutti i dati e i documenti essenziali per la valutazione, in particolare:
^a	la designazione del medicamento;
^b	il nome del fabbricante e del distributore;
^c	il metodo di fabbricazione, la composizione, la qualità e la conservabilità del medicamento.
²	Per l'omologazione dei medicamenti qui appresso occorre inoltre fornire i seguenti dati e documenti:
^a	medicamenti con menzione dell'indicazione:
^a1	i risultati degli esami fisici, chimici, galenici e biologici o microbiologici,
^a2	i risultati degli esami farmacologici, tossicologici e clinici, compresi tutti i risultati riguardanti gli esami compiuti in gruppi particolari della popolazione,
^a3	le proprietà terapeutiche e gli effetti indesiderati,
^a4	la caratterizzazione del prodotto, le informazioni relative al medicamento e le modalità di dispensazione e d'uso,
^a5	una valutazione dei rischi e, se necessario, un piano di rilevamento, analisi e prevenzione sistematici dei rischi (piano di farmacovigilanza),
^a6	il piano d'indagine pediatrica ai sensi dell'articolo 54a;
^b	medicamenti per animali allevati ai fini della produzione alimentare:
^b1	i dati e i documenti di cui alla lettera a,
^b2	l'indicazione dei residui rilevabili,
^b3	i termini d'attesa.
³	Per l'omologazione dei procedimenti secondo l'articolo 9 capoverso 3 occorre fornire, oltre ai dati e ai documenti di cui al capoverso 1, anche quelli di cui al capoverso 2 lettera a.
⁴	L'Istituto precisa i dati e i documenti menzionati nei capoversi 1-3.
⁵	Il Consiglio federale:
^a	stabilisce i requisiti concernenti l'organizzazione, lo svolgimento e la registrazione degli esami farmacologici e tossicologici di cui al capoverso 2 lettera a numero 2 ed emana prescrizioni in merito alla procedura di controllo; a tal fine tiene conto delle direttive e delle norme riconosciute sul piano internazionale;
^b	stabilisce le lingue da utilizzare per la caratterizzazione e l'informazione.

SR 812.212.22 Ordinanza dell'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici del 9 novembre 2001 concernente i requisiti per l'omologazione di medicamenti (Ordinanza per l'omologazione di medicamenti, OOMed) - Ordinanza per l'omologazione di medicamenti OOMed Art. 2 Condizioni generali - La domanda d'omologazione deve contenere una documentazione completa, secondo l'attuale stato della scienza e della tecnica, che comprovi qualità, sicurezza ed efficacia del medicamento. Fanno parte della documentazione completa anche:6
^a	dati amministrativi generali e documenti (inclusi i progetti di testi e di illustrazioni per i contenitori, le confezioni e l'informazione relativa al medicamento);
^b	i riassunti delle documentazioni di cui agli articoli 3-6 o di cui agli articoli 7-11 per medicamenti per uso veterinario;
^c	qualora fosse prescritto, un piano d'indagine pediatrica ai sensi dell'articolo 5 dell'ordinanza del 21 settembre 20188 sui medicamenti (OM).

SR 812.212.22 Ordinanza dell'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici del 9 novembre 2001 concernente i requisiti per l'omologazione di medicamenti (Ordinanza per l'omologazione di medicamenti, OOMed) - Ordinanza per l'omologazione di medicamenti OOMed Art. 12 Dati e testi apposti su contenitori e confezioni
¹	Sulle confezioni e sui contenitori destinati alla dispensazione dei medicamenti per uso umano vanno riportati i dati e i testi di cui all'allegato 1, e per i medicamenti veterinari i dati e i testi di cui all'allegato 6.
²	Per i medicamenti della medicina complementare senza indicazione omologati conformemente all'OMCF18, vanno osservate le disposizioni speciali sulla caratterizzazione di cui agli allegati 1a e 1b.

SR 812.211 Ordinanza del 17 ottobre 2001 sulla farmacopea (OFarm) OFarm Art. 1 Definizione e contenuto della farmacopea
¹	Per farmacopea si intendono la Pharmacopoea Europaea e la Pharmacopoea Helvetica nonché i rispettivi supplementi e le modifiche urgenti.
²	La farmacopea contiene prescrizioni riguardanti la definizione, la fabbricazione e la preparazione, l'esame, la conservazione, l'etichettatura, la somministrazione e l'impiego di medicamenti, di sostanze ausiliarie farmaceutiche e di taluni dispositivi medici.
³	Essa comprende in particolare:
^a	prescrizioni e metodi generali;
^b	monografie generali;
^c	monografie speciali per i medicamenti e le sostanze ausiliarie farmaceutiche;
^d	prescrizioni riguardanti i recipienti e i materiali per i recipienti.

SR 812.21 Legge federale del 15 dicembre 2000 sui medicamenti e i dispositivi medici (Legge sugli agenti terapeutici, LATer) - Legge sugli agenti terapeutici LATer Art. 9 Omologazione - 1 I medicamenti pronti per l'uso e i medicamenti a uso veterinario destinati alla fabbricazione di foraggi medicinali (premiscele per foraggi medicinali) possono essere immessi in commercio soltanto se sono omologati dall'Istituto. Sono fatti salvi gli accordi internazionali relativi al riconoscimento delle omologazioni.
¹	I medicamenti pronti per l'uso e i medicamenti a uso veterinario destinati alla fabbricazione di foraggi medicinali (premiscele per foraggi medicinali) possono essere immessi in commercio soltanto se sono omologati dall'Istituto. Sono fatti salvi gli accordi internazionali relativi al riconoscimento delle omologazioni.
²	Non sono soggetti all'obbligo d'omologazione:
^a	medicamenti fabbricati per una determinata persona o per un determinato gruppo di persone oppure per un determinato animale o per un determinato effettivo di animali da una farmacia pubblica o da una farmacia ospedaliera su prescrizione medica (formula magistralis). Sulla base di tale prescrizione, il medicamento può essere fabbricato dalla farmacia pubblica o dalla farmacia ospedaliera ad hoc o per costituire scorte; la dispensazione, tuttavia, può avvenire solo su prescrizione medica;
^b	i medicamenti destinati alla dispensazione alla propria clientela, fabbricati ad hoc o per costituire scorte in una farmacia pubblica, in una farmacia ospedaliera, in una drogheria o in un'altra azienda titolare di un'autorizzazione di fabbricazione, secondo una monografia speciale dei preparati della Farmacopea oppure di un'altra farmacopea o di un altro Formularium riconosciuti dall'Istituto (formula officinalis);
^c	medicamenti non sottoposti a ricetta medica alla propria clientela, fabbricati ad hoc o per costituire scorte, secondo una formula propria o pubblicata nella letteratura specializzata, in una farmacia pubblica, in una farmacia ospedaliera, in una drogheria o in un'altra azienda titolare di un'autorizzazione di fabbricazione, a condizione che la persona responsabile della fabbricazione disponga della competenza in materia di dispensazione di cui all'articolo 25;
^dbis	i medicamenti per sperimentazioni cliniche;
^e	i medicamenti non standardizzabili;
^f	i medicamenti che il 1° gennaio 2002 disponevano di un'omologazione cantonale e che all'entrata in vigore della modifica del 18 marzo 2016 sono ancora in commercio; essi devono essere caratterizzati come tali e possono essere immessi in commercio soltanto nel Cantone interessato e dispensati soltanto da persone autorizzate a dispensare medicamenti in virtù della presente legge.
^2bis	Un'azienda titolare di un'autorizzazione di fabbricazione può essere incaricata di fabbricare i medicamenti di cui al capoverso 2 lettere a-cbis (fabbricazione per conto terzi).38
^2ter	Se è provato che per un medicamento complementare non è disponibile od omologato alcun medicamento alternativo equivalente, un'azienda titolare di un'autorizzazione di fabbricazione dell'Istituto può, anche senza esserne stata incaricata secondo il capoverso 2bis, fabbricare tale medicamento e smerciarlo alle aziende autorizzate a fabbricare medicamenti secondo il capoverso 2 lettere a, b e c. Per ogni principio attivo o, nel caso di medicamenti omeopatici o antroposofici, per ogni potenza l'azienda può fabbricare al massimo 100 confezioni all'anno di un siffatto medicamento, per un totale non superiore a 3000 dosi giornaliere.39
^2quater	Il Consiglio federale stabilisce i criteri qualitativi e quantitativi che devono soddisfare i medicamenti fabbricati secondo i capoversi 2 lettere a-cbis e 2bis, nonché i criteri qualitativi che devono soddisfare i medicamenti fabbricati secondo il capoverso 2ter.40
³	Il Consiglio federale può prescrivere un'omologazione per il procedimento di produzione o di fabbricazione di medicamenti non standardizzabili.
⁴	...41

SR 812.212.21 Ordinanza del 21 settembre 2018 sui medicamenti (OM) - Ordinanza sui medicamenti OM Art. 7 Procedura di omologazione accelerata - Il richiedente può chiedere a Swissmedic lo svolgimento di una procedura di omologazione accelerata per un medicamento per uso umano o per la relativa modifica, se:
^a	si tratta di una prevenzione o di una terapia che si prospetta efficace contro una malattia grave, invalidante o suscettibile di avere esito letale;
^b	le possibilità di trattamento con medicamenti omologati sono insoddisfacenti o inesistenti; e
^c	l'impiego del nuovo medicamento promette un elevato beneficio terapeutico.

SR 812.21 Legge federale del 15 dicembre 2000 sui medicamenti e i dispositivi medici (Legge sugli agenti terapeutici, LATer) - Legge sugli agenti terapeutici LATer Art. 16 - 1 L'Istituto decide l'omologazione se le condizioni d'omologazione sono adempiute. Può vincolare l'omologazione all'adempimento di oneri e condizioni.
¹	L'Istituto decide l'omologazione se le condizioni d'omologazione sono adempiute. Può vincolare l'omologazione all'adempimento di oneri e condizioni.
²	La prima volta l'omologazione è rilasciata per cinque anni. L'Istituto dispone una durata di validità più breve:
^a	per le omologazioni secondo l'articolo 9a; o
^b	se necessario per la protezione della salute.62
³	L'omologazione su notifica è valida a tempo indeterminato.63
⁴	...64