9C_56/2008 - 2008-10-06 - Assicurazione contro le malattie

Bundesgericht
Tribunal fédéral
Tribunale federale
Tribunal federal

{T 0/2}
9C 56/2008

Urteil vom 6. Oktober 2008
II. sozialrechtliche Abteilung

Besetzung
Bundesrichter U. Meyer, Präsident,
Bundesrichter Lustenberger, Seiler,
Gerichtsschreiber Attinger.

Parteien
Visana, Weltpoststrasse 19, 3015 Bern,
Beschwerdeführerin,

gegen

Erben der V.________, nämlich:
1. A.________,
2. B.________,
3. C.________,
Beschwerdegegner, alle drei vertreten durch Rechtsanwalt Dr. Thomas Eichenberger, Kapellenstrasse 14, 3011 Bern.

Gegenstand
Krankenversicherung,

Beschwerde gegen den Entscheid des Verwaltungsgerichts des Kantons Bern
vom 23. November 2007.

Sachverhalt:

A.
Bei V.________, geboren am 23. September 1932, wurden im Jahre 1997 ein multifokales Mammakarzinom links und im Jahre 2005 ein Mammakarzinom rechts diagnostiziert. Nach einer Ablatio mammae rechts am 28. April 2005 und sechs adjuvanten Chemotherapiezyklen beantragte sie über ihren behandelnden Arzt, Dr. J.M. L.________, Spital X.________, mit Kostengutsprachegesuch vom 23. September 2005 und Wiedererwägungsgesuch vom 7. Oktober 2005 sowie über ihren Anwalt mit Schreiben vom 16. Dezember 2005 von der Visana, bei der sie obligatorisch krankenpflegeversichert war, eine Kostengutsprache für eine einjährige adjuvante Therapie mit dem Medikament Herceptin. Mit Verfügung vom 13. Januar 2006 und Einspracheentscheid vom 4. April 2006 lehnte die Visana die Kostenübernahme ab.

B.
V.________ erhob dagegen am 8. Mai 2006 Beschwerde an das Verwaltungsgericht des Kantons Bern. Am 18. Juli 2007 verstarb sie. Ihre Erben traten in das Verfahren ein. Mit Entscheid vom 23. November 2007 hiess das Verwaltungsgericht die Beschwerde gut und verpflichtete die Visana, für die Kosten der beantragten Therapie mit Herceptin aufzukommen.

C.
Die Visana führt Beschwerde in öffentlich-rechtlichen Angelegenheiten mit dem Antrag, der Entscheid des Verwaltungsgerichts sei aufzuheben.
Die Erben von V.________ beantragen, auf die Beschwerde sei nicht einzutreten, eventuell sei diese abzuweisen. Das Bundesamt für Gesundheit (BAG) verzichtet auf eine Vernehmlassung.

D.
Der Instruktionsrichter holte mit Verfügung vom 29. April 2008 Auskünfte der Parteien und des Bundesamtes für Gesundheit ein.

Erwägungen:

1.
Die versicherte Person ist verstorben. Aus den Akten geht jedoch hervor, dass trotz der Ablehnung des Kostengutsprachegesuchs die streitige Therapie im Herbst 2005 begonnen worden war, so dass Kosten entstanden sind. Das Rechtsschutzinteresse besteht daher trotz dem Tod der Versicherten weiter. Da auch die übrigen Zulässigkeitsvoraussetzungen erfüllt sind, ist auf die Beschwerde einzutreten. Namentlich enthält die Beschwerdeschrift entgegen der Auffassung der Beschwerdegegnerschaft eine hinreichende Begründung (Art. 42 Abs. 1 BGG). Ob die Begründung auch in denjenigen Punkten genügt, wo eine erhöhte Rügepflicht gilt (Art. 106 Abs. 2 BGG), ist bei der materiellen Beurteilung der entsprechenden Fragen zu prüfen.

2.
2.1 Sachverhaltlich steht fest und ist unbestritten: Bei der Versicherten bestand im Zeitpunkt des Therapiebeginns kein metastasierendes Mammakarzinom, aber bei Status nach Ablatio mammae und einer starken Überexpression von HER-2 ein Rezidivrisiko. Das Medikament Herceptin war damals zur Behandlung eines metastasierenden Mammakarzinoms zugelassen, nicht jedoch für die hier zur Diskussion stehende adjuvante Behandlung im Sinne einer Rückfallprophylaxe. Noch während das vorinstanzliche Verfahren andauerte, wurde das Medikament Herceptin vom Schweizerischen Heilmittelinstitut (Swissmedic) per 1. September 2006 im beschleunigten Zulassungsverfahren (Art. 5 VAM) für die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium im Anschluss an eine Operation, eine Chemotherapie und allenfalls eine Strahlentherapie zugelassen und vom BAG in die Spezialitätenliste aufgenommen.

2.2 Die gesetzliche Ordnung (Art. 52 Abs. 1 lit. b KVG; Art. 34 und 64 ff. KVV; Art. 30 ff . KLV) schliesst die Übernahme der Kosten von nicht auf der - abschliessenden und verbindlichen - Spezialitätenliste aufgeführten Arzneimitteln durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung grundsätzlich aus (BGE 134 V 83 E. 4.1, 131 V 349 E. 2.2 S. 351 mit Hinweis). Die Kosten für ein in der Spezialitätenliste enthaltenes Medikament werden nur übernommen, wenn das Arzneimittel für von Swissmedic gemäss Art. 9 ff . HMG zugelassene medizinische Indikationen verschrieben wird (BGE 130 V 532 E. 3.2.2 S. 538 und E. 3.4 S. 540). Diese Regelung bezweckt einerseits, dass nur Arzneimittel über die obligatorische Krankenpflegeversicherung abgerechnet werden, welche nach heilmittelrechtlichen Grundsätzen sicher und wirksam sind. Andererseits wird damit im Sinne des Wirtschaftlichkeitsgebots (Art. 32 KVG) eine Kostenbegrenzung erreicht, indem die auf der Spezialitätenliste enthaltenen Arzneimittel höchstens nach den darin festgelegten Preisen verrechnet werden dürfen (Art. 52 Abs. 1 lit. b und Abs. 3 KVG; Art. 67 KVV; Art. 34 ff . KLV). Dementsprechend ist auch bei einer Indikationserweiterung eine Wirtschaftlichkeitsprüfung durchzuführen (Urteil K
148/06 vom 3. April 2007, E. 6.1).

2.3 Nach der Rechtsprechung sind ausnahmsweise die Kosten für ein Arzneimittel auch zu übernehmen, wenn es für eine Indikation abgegeben wird, für welche es keine Zulassung besitzt (sog. off-label-use); Voraussetzung ist, dass ein sogenannter Behandlungskomplex vorliegt oder dass für eine Krankheit, die für die versicherte Person tödlich verlaufen oder schwere und chronische gesundheitliche Probleme nach sich ziehen kann, wegen fehlender therapeutischer Alternativen keine andere wirksame Behandlungsmethode verfügbar ist; diesfalls muss das Arzneimittel einen hohen therapeutischen (kurativen oder palliativen) Nutzen haben (BGE 131 V 349 E. 2.3 S. 351, 130 V 532 E. 6.1 S. 544). Zur Beurteilung, ob ein hoher therapeutischer Nutzen in diesem Sinne vorliegt, kann man sich an den Voraussetzungen orientieren, unter denen eine befristete heilmittelrechtliche Bewilligung für die Abgabe nicht zugelassener Arzneimittel gegen lebensbedrohende Krankheiten erteilt werden kann (Art. 9 Abs. 4 HMG; BGE 130 V 532 E. 6.1 S. 544 f). Voraussetzung ist dafür eine Risikoabwägung im Einzelfall (Peter Mosimann/Markus Schott, Basler Kommentar, Heilmittelgesetz, N. 49 und 53 zu Art. 9 HMG). Für die Zulassung eines off-label-use kann jedoch nicht jeglicher
therapeutische Nutzen genügen, könnte doch sonst in jedem Einzelfall die Beurteilung des Nutzens an die Stelle der heilmittelrechtlichen Zulassung treten; dadurch würde das gesetzliche System der Spezialitätenliste unterwandert (vgl. RKUV 2003 Nr. KV 260 S. 305 E. 4.2.1 [K 63/02]; vgl. Urteil 2A.469/2003 vom 6. September 2004, E. 3.3). Einen wichtigen Anwendungsbereich haben die Ausnahmen von der Listenpflicht für Medikamente gegen Krankheiten, die so selten sind, dass sich für die Hersteller das Zulassungsverfahren nicht lohnt (sog. orphan use bzw. orphan diseases; vgl. Frank Th. Petermann, Rechtliche Betrachtungen zum Off-Label Use von Pharmazeutika, in: Health Insurance Liability Law [Hill], 2007, Fachartikel Nr. 2, Rz. 14). Hingegen kann es nicht angehen, für die Behandlung nicht seltener Krankheiten im Rahmen einer Einzelfallbetrachtung zu Lasten der Grundversicherung Medikamente zu vergüten, welche aus ganz bestimmten Gründen gerade nicht in die Spezialitätenliste aufgenommen worden sind. Da das gesetzliche System auch der Wirtschaftlichkeit dient (vorne E. 2.2), muss insbesondere vermieden werden, dass durch eine extensive Praxis der ordentliche Weg der Listenaufnahme durch Einzelfallbeurteilungen ersetzt und dadurch die
mit der Spezialitätenliste verbundene Wirtschaftlichkeitskontrolle umgangen wird (vgl. zu dieser Befürchtung Peter Braunhofer, Arzneimittel im Spannungsfeld zwischen HMG und KVG aus der Sicht des Krankenversicherers, in: THOMAS EICHENBERGER/TOMAS POLEDNA, Das neue Heilmittelgesetz, Zürich 2004, S. 103 ff., S. 110 f.; Petermann, a.a.O., Rz. 59). Im Rahmen der Beurteilung eines off-label-use ist daher nicht nur die therapeutische Wirksamkeit, sondern auch die Wirtschaftlichkeit zu berücksichtigen (Petermann, a.a.O., Rz. 58).

2.4 Im Urteil BGE 130 V 532 wurde der hohe therapeutische Nutzen bejaht in einem Fall, in welchem die verschriebene Therapie dazu geführt hatte, dass das Leben des Patienten um fast ein Jahr verlängert wurde und während rund einem halben Jahr eine praktisch vollständige Remission bestand (E. 6.2 S. 545). In BGE 131 V 349 wurde entschieden, dass ein off-label-use auch vorliegt, wenn eine höhere als die der Zulassung zugrunde liegende Dosierung verschrieben wird (E. 3.2 S. 352). Ob dafür im konkreten Fall ein therapeutischer Nutzen im Sinne der Rechtsprechung vorlag, liess sich anhand der Akten nicht beurteilen, weshalb die Sache zur näheren Abklärung an die Krankenkasse zurückgewiesen wurde (in der Amtlichen Sammlung nicht publizierte, hingegen in SVR 2006 KV Nr. 17 S. 58 [K 100/04] veröffentlichte E. 4). Im Urteil K 83/04 des Eidgenössischen Versicherungsgerichts vom 2. Mai 2005 wurde ein nicht auf der Liste enthaltenes Medikament als wirksam beurteilt, weil es die psychischen Leiden des Versicherten zu lindern vermochte, während ein Listenpräparat bei gleicher Wirkung erheblich höhere Nebenwirkungen hatte; indessen wurde die Sache zurückgewiesen zur Beurteilung, ob es nicht doch eine geeignete, in der Liste aufgeführte Medikation
gäbe, welche auch mit Blick auf die Nebenwirkungen befriedigende Resultate zu erzielen vermöchte. Schliesslich bleibe, sofern die vorangehenden Abklärungen zu keinem überzeugenden Schluss führen sollten, zu beurteilen, aus welchen Gründen das verwendete Mittel bisher nicht registriert sei; nur wenn dessen medizinische Wirksam- und Zweckmässigkeit zweifelsfrei feststehe, komme eine Übernahme der entsprechenden Kosten überhaupt in Frage (E. 4.2.2).

3.
3.1 Die Vorinstanz hat erwogen, bei der Versicherten habe ein substanzielles Rezidivrisiko bestanden, was als lebensbedrohliche Krankheit zu betrachten sei. Gemäss Gutachten der Prof. E.________ (Chefarzt Onkologie/Hämatologie) und T.________ (Leitender Arzt Gynäkologische Onkologie) vom Spital Y.________ vom 5. August 2005 werde Herceptin zusätzlich zu anderen Therapieoptionen (vorliegend der Chemotherapie) verabreicht; dadurch könne das Rückfallrisiko nach einer Entfernung des Mammakarzinoms um rund 50 % reduziert werden. In Fachkreisen herrsche ein breiter Konsens, dass die beantragte 12-monatige Therapiedauer am vielversprechendsten sei. Von einem hohen therapeutischen Nutzen könne ausgegangen werden, wenn die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt sei und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung veröffentlicht seien und eine relevante Wirksamkeit bei vertretbaren Risiken belegen. Auch sei der therapeutische Nutzen zu bejahen, wenn ausserhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht seien, die zuverlässige und nachprüfbare Aussagen zulassen und aufgrund deren in Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen bestehe. Aufgrund der Berichte über die bisher durchgeführten
Studien sowie das Gutachten des Spitals Y.________ sei der therapeutische Nutzen zu bejahen; durch eine Behandlung mit Herceptin werde die Rezidivrate und das Mortalitätsrisiko gesenkt. Daran vermöge auch das erhöhte Risiko einer Herzinsuffizienz als Nebenwirkung des Medikaments nichts zu ändern: Dieses Risiko sei gering (in weniger als 0,5 % der Fälle Auftreten einer schweren kardialen Insuffizienz; kein Todesfall; nur reversible Funktionseinschränkungen) und werde durch die Chancen auf Senkung des Rezidivrisikos bei weitem aufgewogen.

3.2 Soweit es sich bei diesen vorinstanzlichen Erwägungen um Sachverhaltsfeststellungen handelt, sind diese für das Bundesgericht verbindlich, soweit sie nicht offensichtlich unrichtig sind oder auf einer Rechtsverletzung beruhen (Art. 105 Abs. 1 und 2 BGG).

3.3 Die Beschwerdeführerin bestreitet nicht, dass die Versicherte an einer lebensbedrohlichen Krankheit litt. Ebenso wenig macht sie substanziiert geltend, es bestünden wirksame Behandlungsalternativen, abgesehen von einer kürzeren Therapiedauer mit Herceptin (vgl. dazu unten E. 3.6). Hingegen bestreitet sie den hohen therapeutischen Nutzen. Sie macht geltend, aus der Tatsache, dass das Medikament zum beschleunigten Verfahren zugelassen und nachträglich die Zulassung erteilt worden sei, könne noch nicht für den massgebenden Beurteilungszeitpunkt auf eine hohe therapeutische Wirksamkeit geschlossen werden. Unter Berufung auf die sogenannte FinHer-Studie (Heikki Joensuu et al., Adjuvant Docetaxel or Vinorelbine with or without Trastuzumab for Breast Cancer, The New England Journal of Medicine 2006 S. 809-820) bringt sie vor, auch bei einer Therapiedauer von neun Wochen und einem Fünftel der Medikamentenmenge ergäben sich gute Ergebnisse, zudem ohne kardiale Nebenwirkungen, wie diese bei der einjährigen Therapie aufträten. Zumindest sei die optimale Therapiedauer unklar. Nach den vorliegenden Studien sei keine Aussage über das Gesamtüberleben möglich, da Langzeitstudien fehlten. Das experimentelle Stadium sei nicht abgeschlossen. Die
Beschwerdeführerin verweist zudem auf beigelegte Publikationen, namentlich eine neuere Studie (Ian Smith et al., 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial, The Lancet 2007, Vol. 369, S. 29-36), wonach durch die einjährige Herceptin-Therapie das Rezidivrisiko nicht um 50 %, sondern nur um 37 % gesenkt werde und der "Überlebensvorteil" 33 % betrage. Dabei entwickle eine von 51 behandelten Frauen eine erhebliche Herzinsuffizienz, während 55 Frauen ein Jahr lang behandelt werden müssten, um einer von ihnen das Leben zu retten. Jedenfalls bestünden nach wie vor Unsicherheiten, weshalb der hohe therapeutische Nutzen der Behandlung nicht nachgewiesen sei.

3.4 Die Beschwerdegegnerschaft macht geltend, bei den von der Beschwerdeführerin eingereichten Unterlagen handle es sich um unzulässige (Art. 99 Abs. 1 BGG) neue Tatsachen oder Beweismittel. Zu Unrecht: Es handelt sich dabei um allgemein zugängliche Fachliteratur, welche als allgemein- und gerichtsnotorisch nicht unter das Novenverbot fällt (Ulrich Meyer, Basler Kommentar, N. 53 zu Art. 99 BGG; vgl. BGE 133 III 342 E. 4.3 S. 348; ZBl 2005/106 S. 37 E. 2.3).

3.5 Der Beschwerdeführerin ist insoweit zu folgen, als allein aus der Tatsache, dass ein Antrag auf Zulassung der Indikationserweiterung gestellt worden ist, nicht ohne weiteres auf einen hohen therapeutischen Nutzen geschlossen werden kann. Indessen hat die Vorinstanz den hohen therapeutischen Nutzen nicht allein aus dieser Tatsache abgeleitet; sie hat vielmehr darauf abgestellt, dass im konkreten Fall die im Rahmen des Zulassungsverfahrens wie auch ausserhalb davon erstellten Studien auf einen hohen therapeutischen Nutzen hinwiesen. Zudem schliesst der Grundsatz, wonach die Beschwerdeinstanz den Sachverhalt zu beurteilen hat, wie er im Zeitpunkt des Einspracheentscheids vorliegt, nicht aus, dass für die Beurteilung dieses Sachverhalts auch Umstände berücksichtigt werden, die erst nachher eingetreten sind, aber Rückschlüsse auf den Beurteilungszeitpunkt zulassen. In diesem Sinne ist die nachträglich, per 1. September 2006 erfolgte heilmittelrechtliche Zulassung des Medikaments Herceptin für die hier streitige Indikation nicht belanglos: Die Zulassung hätte nicht erfolgen dürfen, wenn nicht ein therapeutischer Nutzen vorläge, der höher ist als die Risiken (Art. 10 Abs. 1 lit. a HMG). Dass - wie bei jedem Medikament - auch bei der
Herceptin-Therapie gewisse Nebenwirkungen auftreten, ist unbestritten und wurde auch von der Vorinstanz gewürdigt. Die von der Beschwerdeführerin vorgelegten Unterlagen beweisen nicht, dass die Nebenwirkungen gravierender wären als der therapeutische Nutzen. Solches ist namentlich auch für den konkreten Einzelfall nicht behauptet worden oder sonstwie aktenkundig. Die vorinstanzliche Feststellung, die Chance auf Senkung des Rezidivrisikos wiege das Risiko kardialer Nebenwirkungen bei weitem auf, ist demnach nicht offensichtlich unrichtig und somit für das Bundesgericht verbindlich.

3.6 Was die von der Beschwerdeführerin gestützt auf die FinHer-Studie vorgebrachte Kritik betrifft, ein vergleichbarer therapeutischer Erfolg liesse sich auch mit einer bloss neunwöchigen Therapie erreichen, hat die Vorinstanz erwogen, diese Studie vermöge am breiten Konsens der Fachleute, wonach eine einjährige Therapie angebracht sei, nichts zu ändern, da lediglich 116 Herceptin-Patientinnen einbezogen worden seien. Die Einwendungen der Beschwerdeführerin bestätigen bloss die noch bestehenden Unsicherheiten, lassen aber die vorinstanzliche Feststellung nicht als offensichtlich unrichtig erscheinen. Die Autoren der FinHer-Studie weisen selber darauf hin, dass die kleine Zahl der Probandinnen und die kurze Dauer der Beobachtungsphase eine Limitierung der Studie darstelle; zwar sei die Zahl der Probandinnen gross genug, um einen statistisch signifikanten Erfolg der Behandlung aufzuzeigen, doch sei die optimale Dauer der Behandlung nicht bekannt und müsse in weiteren Studien geklärt werden (a.a.O., S. 819).

3.7 Ein therapeutischer Nutzen liegt vor, wenn das Rückfallrisiko durch die streitige Therapie reduziert wird. Das ist im vorliegenden Fall auch dann zu bejahen, wenn mit der Beschwerdeführerin davon ausgegangen wird, die Risikoreduktion betrage nicht rund die Hälfte (wie die Vorinstanz angenommen hat), sondern bloss rund ein Drittel. Fraglich ist hingegen, ob dieser therapeutische Nutzen "hoch" im Sinne der dargelegten Rechtsprechung ist. Die relative Risikoreduktion ist für sich allein dafür nicht aussagekräftig: Ist nämlich der therapeutische Nutzen einer Behandlung absolut sehr tief, führt auch seine Verdoppelung noch nicht unbedingt dazu, dass der Nutzen als hoch zu bezeichnen wäre. Oder anders formuliert: Der therapeutische Nutzen einer Behandlung ist - auch im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit der Behandlung (Art. 32 Abs. 1 KVG) - klein, wenn ein ohnehin schon kleines Risiko um die Hälfte reduziert wird, gleichermassen aber auch, wenn bei hohem Risiko eine sehr geringe Reduktion dieses Risikos verdoppelt wird. Über die Höhe und die Reduktion des absoluten Risikos enthält das vorinstanzliche Urteil keine ausdrücklichen Feststellungen, ebenso wenig über die Wirtschaftlichkeit. Die vorliegenden Akten enthalten jedoch dazu
Angaben, die dem Bundesgericht erlauben, darüber selber Feststellungen zu treffen (Art. 105 Abs. 2 BGG).

3.8 Gemäss den auf die zitierte Studie von Smith et al. gestützten Angaben der Beschwerdeführerin beträgt die NNT (Number Needed to Treat) der einjährigen adjuvanten Herceptin-Therapie in Bezug auf das Überleben 55 (d.h. 55 Patientinnen müssen ein Jahr behandelt werden, um einer von ihnen das Leben zu retten, oder anders ausgedrückt: Von hundert behandelten Patientinnen werden 1,8 durch die Herceptin-Therapie gerettet). Die Beschwerdegegner lesen aus der Studie eine NNT von 37, was einen Überlebensvorteil von 2,7 % (anstatt 1,8 %) ergibt. Dies ist kein Widerspruch, sondern erklärt sich daraus, dass sich die Zahlen der Beschwerdeführerin nach Beobachtung über zwei Jahre ergeben haben, diejenigen der Beschwerdegegner nach drei Jahren. So oder so ist diese Rate nicht hoch, zumal wenn sie in Relation zu den Medikamentenkosten von rund 50'000-70'000 Franken gesetzt wird. Um einer Patientin das Leben zu retten, müssten somit je nach Beobachtungszeitraum zwischen 1,85 und 3,85 Mio. Franken ausgegeben werden. Dieser Betrag erscheint bei durchschnittlich kurzer Lebenserwartung als hoch, zumal wenn man ihn vergleicht mit den Beträgen für andere Massnahmen der Krebsprävention oder -therapie, welche aus Kostengründen umstritten sind. So
kosten etwa Brustkrebsscreenings zwischen ca. 22'000 und 50'000 Franken pro gerettetes Lebensjahr (Doris Schopper/Chris de Wolf, Krebsliga und Oncosuisse fordern Brustkrebsscreeningprogramme, Schweizerische Ärztezeitung 2007, S. 1486 f.). Auch in anderen Studien wird die Kostenwirksamkeit der adjuvanten Herceptin-Therapie als sehr schlecht betrachtet und angestrebt, sie durch Erhöhung der Wirksamkeit oder Verbilligung der Medikamente auf 50'000 Euro pro gerettetes Lebensjahr zu verbessern (vgl. M. Neyt et al., An economic evaluation of Herceptin® in adjuvant setting: The Breast Cancer International Research Group 006 trial, Annals of Oncology 2006, S. 381-390). Dieser Betrag liegt in einer Grössenordnung, die auch für andere medizinische Behandlungen noch als angemessen betrachtet wird (Georg Marckmann, Kosteneffektivität als Allokationskriterium aus gesundheitsethischer Sicht, in: Markus Zimmermann-Acklin/Hans Halter [Hrsg.], Rationierung und Gerechtigkeit im Gesundheitswesen, Basel 2007, S. 213 ff., S. 217 und 220 f.).

3.9 Höher ist die absolute Wirksamkeit der Therapie, wenn als Kriterium nicht das Gesamtüberleben, sondern das krankheitsfreie Überleben oder die Zeit bis zur ersten Fernmetastasierung betrachtet wird: Für das krankheitsfreie Überleben betragen gemäss den verschiedenen vorliegenden Studien (Übersicht über die Ergebnisse der Studien in Angelika B. Riemer/Christoph C. Zielinski, Der Einsatz von Trastuzumab in der adjuvanten und palliativen Therapie des Mammakarzinoms, Therapeutische Umschau 2008, S. 217 ff., S. 219) die Zahlen für die Behandlung ohne Trastuzumab (Herceptin) 67-78 %, mit der Therapie 80-89 %. Gemäss einer Studie von EDWARD H. ROMOND ET AL. (Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer, The New England Journal of Medicine 2005 S. 1673-1684, S. 1680) beträgt das Überleben ohne Fernmetastasen mit Trastuzumab nach drei bzw. vier Jahren rund 90 %, ohne Trastuzumab jedoch nur 81,5 % bzw. 73,7 %. Der absolute Unterschied beträgt damit nach vier Jahren rund 16 Prozentpunkte. Da Fernmetastasen in der Regel letal verlaufen, muss davon ausgegangen werden, dass bei längerem Beobachtungshorizont auch die absolute Zahl der durch die Herceptin-Therapie vermiedenen Todesfälle entsprechend zunehmen,
mithin die NNT abnehmen wird. Entsprechend verbessert sich auch die Kostenwirksamkeit der Therapie.

3.10 Insgesamt erscheint es zwar als fraglich, ob bei isolierter Betrachtung der streitigen Therapie im konkreten Einzelfall namentlich angesichts des fortgeschrittenen Alters der Versicherten ein hoher therapeutischer Nutzen bejaht werden könnte. Im vorliegenden Fall kann jedoch nicht von der Tatsache abstrahiert werden, dass das Medikament für die streitige Indikation nur relativ kurze Zeit nach dem hier erfolgten Therapiebeginn in die Spezialitätenliste aufgenommen worden ist. Die Kosten wären daher von der Grundversicherung ohne weiteres übernommen worden, wäre die Versicherte nur einige Monate später behandelt worden. Unter diesen Umständen erscheint es als unbillig, ihr die Kostenübernahme zu verwehren. Um dem Wirtschaftlichkeitsgebot Nachachtung zu verschaffen und keine Anreize zu schaffen, die Listenaufnahme mit der damit verbundenen Preiskontrolle durch verzögerte Zulassungsverfahren zu umgehen, wäre zu verlangen, dass im Rahmen des off-label-use Kosten nur in dem Umfange übernommen werden, wie sie auch gemäss einer Preisfestsetzung in der Spezialitätenliste zu übernehmen wären. Vorliegend spielt dies jedoch keine Rolle, da nach den im bundesgerichtlichen Verfahren eingeholten Auskünften der verrechnete Medikamentenpreis
nicht höher liegt als der Listenpreis, der durch die Zulassungserweiterung nicht verändert wurde.

4.
Die Beschwerde ist damit unbegründet. Die Beschwerdeführerin trägt die Kosten des Verfahrens (Art. 66 Abs. 1 BGG) und hat den Beschwerdegegnern eine Parteientschädigung zu bezahlen (Art. 68 BGG).

Demnach erkennt das Bundesgericht:

1.
Die Beschwerde wird abgewiesen.

2.
Die Gerichtskosten von Fr. 500.- werden der Beschwerdeführerin auferlegt.

3.
Die Beschwerdeführerin hat die Beschwerdegegner für das bundesgerichtliche Verfahren mit Fr. 4000.- zu entschädigen.

4.
Dieses Urteil wird den Parteien, dem Verwaltungsgericht des Kantons Bern, Sozialversicherungsgrechtliche Abteilung, und dem Bundesamt für Gesundheit schriftlich mitgeteilt.

Luzern, 6. Oktober 2008
Im Namen der II. sozialrechtlichen Abteilung
des Schweizerischen Bundesgerichts
Der Präsident: Der Gerichtsschreiber:

Meyer Attinger

SR 173.110 Legge del 17 giugno 2005 sul Tribunale federale (LTF) - Organizzazione giudiziaria LTF Art. 42 Atti scritti - 1 Gli atti scritti devono essere redatti in una lingua ufficiale, contenere le conclusioni, i motivi e l'indicazione dei mezzi di prova ed essere firmati.
¹	Gli atti scritti devono essere redatti in una lingua ufficiale, contenere le conclusioni, i motivi e l'indicazione dei mezzi di prova ed essere firmati.
^1bis	Se un procedimento in materia civile si è svolto in inglese dinanzi all'autorità inferiore, gli atti scritti possono essere redatti in tale lingua.14
²	Nei motivi occorre spiegare in modo conciso perché l'atto impugnato viola il diritto. Qualora il ricorso sia ammissibile soltanto se concerne una questione di diritto di importanza fondamentale o un caso particolarmente importante per altri motivi, occorre spiegare perché la causa adempie siffatta condizione.15 16
³	Se sono in possesso della parte, i documenti indicati come mezzi di prova devono essere allegati; se l'atto scritto è diretto contro una decisione, anche questa deve essere allegata.
⁴	In caso di trasmissione per via elettronica, la parte o il suo patrocinatore deve munire l'atto scritto di una firma elettronica qualificata secondo la legge del 18 marzo 201617 sulla firma elettronica. Il Tribunale federale determina mediante regolamento:
^a	il formato dell'atto scritto e dei relativi allegati;
^b	le modalità di trasmissione;
^c	le condizioni alle quali può essere richiesta la trasmissione successiva di documenti cartacei in caso di problemi tecnici.18
⁵	Se mancano la firma della parte o del suo patrocinatore, la procura dello stesso o gli allegati prescritti, o se il patrocinatore non è autorizzato in quanto tale, è fissato un congruo termine per sanare il vizio, con la comminatoria che altrimenti l'atto scritto non sarà preso in considerazione.
⁶	Gli atti illeggibili, sconvenienti, incomprensibili, prolissi o non redatti in una lingua ufficiale possono essere del pari rinviati al loro autore affinché li modifichi.
⁷	Gli atti scritti dovuti a condotta processuale da querulomane o altrimenti abusiva sono inammissibili.

SR 173.110 Legge del 17 giugno 2005 sul Tribunale federale (LTF) - Organizzazione giudiziaria LTF Art. 106 Applicazione del diritto - 1 Il Tribunale federale applica d'ufficio il diritto.
¹	Il Tribunale federale applica d'ufficio il diritto.
²	Esamina la violazione di diritti fondamentali e di disposizioni di diritto cantonale e intercantonale soltanto se il ricorrente ha sollevato e motivato tale censura.

SR 812.212.21 Ordinanza del 21 settembre 2018 sui medicamenti (OM) - Ordinanza sui medicamenti OM Art. 5 Piano d'indagine pediatrica - 1 Il piano d'indagine pediatrica di cui all'articolo 54a LATer deve contenere un programma di ricerca e sviluppo che assicuri l'elaborazione dei dati necessari alla definizione delle condizioni necessarie affinché un medicamento per il trattamento del gruppo della popolazione pediatrica possa essere omologato.
¹	Il piano d'indagine pediatrica di cui all'articolo 54a LATer deve contenere un programma di ricerca e sviluppo che assicuri l'elaborazione dei dati necessari alla definizione delle condizioni necessarie affinché un medicamento per il trattamento del gruppo della popolazione pediatrica possa essere omologato.
²	Un piano d'indagine pediatrica deve essere allegato alle seguenti domande:
^a	domande di omologazione di un medicamento che contiene almeno un nuovo principio attivo, secondo la procedura ordinaria;
^b	domande di omologazione di un medicamento importante per malattie rare (orphan drug) che contiene almeno un nuovo principio attivo;
^c	domande di omologazione di una nuova indicazione, di una nuova forma farmaceutica o di un nuovo modo di somministrazione di un medicamento di cui alle lettere a e b.
³	Questo obbligo è adempiuto anche se il richiedente presenta il piano d'indagine pediatrica approvato per ultimo da un Paese designato da Swissmedic che prevede un controllo dei medicamenti equivalente. Il richiedente informa senza indugio Swissmedic sull'adempimento di tutte le misure previste nel piano d'indagine estero approvato.
⁴	Swissmedic può, su richiesta o d'ufficio, concedere una deroga parziale o totale dall'obbligo di elaborare un piano d'indagine pediatrica, segnatamente se:
^a	vi sono indizi per ritenere che il medicamento non sia probabilmente efficace nel gruppo della popolazione pediatrica o che il suo impiego desti preoccupazione per motivi di sicurezza;
^b	la malattia che deve essere trattata con il medicamento insorge unicamente negli adulti;
^c	il medicamento non apporta presumibilmente alcun beneficio terapeutico significativo rispetto ai trattamenti pediatrici esistenti.
⁵	Swissmedic può, su richiesta o d'ufficio, autorizzare che gli studi o altre misure previsti dal piano d'indagine pediatrica siano avviati o conclusi successivamente, segnatamente se:
^a	prima di avviare gli studi sul gruppo della popolazione pediatrica è opportuno effettuare studi sugli adulti;
^b	gli studi sul gruppo della popolazione pediatrica durano più a lungo di quelli effettuati sugli adulti.
⁶	Su richiesta Swissmedic può, già prima della presentazione di una domanda di omologazione:
^a	approvare un piano d'indagine pediatrica;
^b	concedere una deroga dall'obbligo di cui al capoverso 4; o
^c	autorizzare un rinvio di cui al capoverso 5.

SR 832.10 Legge federale del 18 marzo 1994 sull'assicurazione malattie (LAMal) LAMal Art. 52 Analisi e medicamenti, mezzi e apparecchi - 1 Sentite le competenti commissioni e conformemente ai principi di cui agli articoli 32 capoverso 1 e 43 capoverso 6:
¹	Sentite le competenti commissioni e conformemente ai principi di cui agli articoli 32 capoverso 1 e 43 capoverso 6:
^a	il DFI emana:
^a1	un elenco delle analisi con tariffa;
^a2	un elenco, con tariffa, dei preparati e delle sostanze attive e ausiliarie impiegati per la prescrizione magistrale; la tariffa comprende anche le prestazioni del farmacista;
^a3	disposizioni sull'obbligo d'assunzione delle prestazioni e sull'entità della rimunerazione di mezzi e d'apparecchi diagnostici e terapeutici utilizzati secondo gli articoli 25 capoverso 2 lettera b e 25a capoversi 1bis e 2;
^b	l'UFSP appronta un elenco delle specialità farmaceutiche e dei medicamenti confezionati, con l'indicazione dei prezzi (elenco delle specialità).
²	In materia di infermità congenite (art. 3 cpv. 2 LPGA173), sono inoltre assunti i costi dei medicamenti che figurano nel catalogo delle prestazioni dell'assicurazione per l'invalidità secondo l'articolo 14ter capoverso 5 della legge federale del 19 giugno 1959174 sull'assicurazione per l'invalidità, ai prezzi massimi stabiliti in virtù di tale disposizione.175
³	Le analisi, i medicamenti, i mezzi e gli apparecchi diagnostici e terapeutici possono essere fatturati all'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie al massimo secondo le tariffe, i prezzi e i tassi di remunerazione ai sensi del capoverso 1.176 Il DFI designa le analisi effettuate nel laboratorio dello studio medico per le quali la tariffa può essere stabilita secondo gli articoli 46 e 48. Può inoltre designare i mezzi e gli apparecchi diagnostici e terapeutici di cui al capoverso 1 lettera a numero 3 per i quali può essere convenuta una tariffa secondo l'articolo 46.177

SR 832.112.31 Ordinanza del DFI del 29 settembre 1995 sulle prestazioni dell'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie (Ordinanza sulle prestazioni, OPre) - Ordinanza sulle prestazioni OPre Art. 30 Principio - 1 Un medicamento è ammesso nell'elenco delle specialità se:220
¹	Un medicamento è ammesso nell'elenco delle specialità se:220
^a	ne sono dimostrati l'efficacia, il valore terapeutico e l'economicità;
^b	è stato omologato dall'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici (Swissmedic).
²	...223

SR 812.21 Legge federale del 15 dicembre 2000 sui medicamenti e i dispositivi medici (Legge sugli agenti terapeutici, LATer) - Legge sugli agenti terapeutici LATer Art. 9 Omologazione - 1 I medicamenti pronti per l'uso e i medicamenti a uso veterinario destinati alla fabbricazione di foraggi medicinali (premiscele per foraggi medicinali) possono essere immessi in commercio soltanto se sono omologati dall'Istituto. Sono fatti salvi gli accordi internazionali relativi al riconoscimento delle omologazioni.
¹	I medicamenti pronti per l'uso e i medicamenti a uso veterinario destinati alla fabbricazione di foraggi medicinali (premiscele per foraggi medicinali) possono essere immessi in commercio soltanto se sono omologati dall'Istituto. Sono fatti salvi gli accordi internazionali relativi al riconoscimento delle omologazioni.
²	Non sono soggetti all'obbligo d'omologazione:
^a	medicamenti fabbricati per una determinata persona o per un determinato gruppo di persone oppure per un determinato animale o per un determinato effettivo di animali da una farmacia pubblica o da una farmacia ospedaliera su prescrizione medica (formula magistralis). Sulla base di tale prescrizione, il medicamento può essere fabbricato dalla farmacia pubblica o dalla farmacia ospedaliera ad hoc o per costituire scorte; la dispensazione, tuttavia, può avvenire solo su prescrizione medica;
^b	i medicamenti destinati alla dispensazione alla propria clientela, fabbricati ad hoc o per costituire scorte in una farmacia pubblica, in una farmacia ospedaliera, in una drogheria o in un'altra azienda titolare di un'autorizzazione di fabbricazione, secondo una monografia speciale dei preparati della Farmacopea oppure di un'altra farmacopea o di un altro Formularium riconosciuti dall'Istituto (formula officinalis);
^c	medicamenti non sottoposti a ricetta medica alla propria clientela, fabbricati ad hoc o per costituire scorte, secondo una formula propria o pubblicata nella letteratura specializzata, in una farmacia pubblica, in una farmacia ospedaliera, in una drogheria o in un'altra azienda titolare di un'autorizzazione di fabbricazione, a condizione che la persona responsabile della fabbricazione disponga della competenza in materia di dispensazione di cui all'articolo 25;
^cbis	medicamenti destinati alla dispensazione alla propria clientela, fabbricati per costituire scorte in una farmacia ospedaliera conformemente a una lista di medicamenti interna all'istituto, per i quali non sia disponibile o non sia omologato alcun medicamento alternativo equivalente;
^d	i medicamenti per sperimentazioni cliniche;
^e	i medicamenti non standardizzabili;
^f	i medicamenti che il 1° gennaio 2002 disponevano di un'omologazione cantonale e che all'entrata in vigore della modifica del 18 marzo 2016 sono ancora in commercio; essi devono essere caratterizzati come tali e possono essere immessi in commercio soltanto nel Cantone interessato e dispensati soltanto da persone autorizzate a dispensare medicamenti in virtù della presente legge.
^2bis	Un'azienda titolare di un'autorizzazione di fabbricazione può essere incaricata di fabbricare i medicamenti di cui al capoverso 2 lettere a-cbis (fabbricazione per conto terzi).38
^2ter	Se è provato che per un medicamento complementare non è disponibile od omologato alcun medicamento alternativo equivalente, un'azienda titolare di un'autorizzazione di fabbricazione dell'Istituto può, anche senza esserne stata incaricata secondo il capoverso 2bis, fabbricare tale medicamento e smerciarlo alle aziende autorizzate a fabbricare medicamenti secondo il capoverso 2 lettere a, b e c. Per ogni principio attivo o, nel caso di medicamenti omeopatici o antroposofici, per ogni potenza l'azienda può fabbricare al massimo 100 confezioni all'anno di un siffatto medicamento, per un totale non superiore a 3000 dosi giornaliere.39
^2quater	Il Consiglio federale stabilisce i criteri qualitativi e quantitativi che devono soddisfare i medicamenti fabbricati secondo i capoversi 2 lettere a-cbis e 2bis, nonché i criteri qualitativi che devono soddisfare i medicamenti fabbricati secondo il capoverso 2ter.40
³	Il Consiglio federale può prescrivere un'omologazione per il procedimento di produzione o di fabbricazione di medicamenti non standardizzabili.
⁴	...41

SR 832.10 Legge federale del 18 marzo 1994 sull'assicurazione malattie (LAMal) LAMal Art. 32 Condizioni - 1 Le prestazioni di cui agli articoli 25-31 devono essere efficaci, appropriate ed economiche. L'efficacia deve essere comprovata secondo metodi scientifici.
¹	Le prestazioni di cui agli articoli 25-31 devono essere efficaci, appropriate ed economiche. L'efficacia deve essere comprovata secondo metodi scientifici.
²	L'efficacia, l'appropriatezza e l'economicità delle prestazioni sono riesaminate periodicamente.

SR 832.102 Ordinanza del 27 giugno 1995 sull'assicurazione malattie (OAMal) OAMal Art. 67 Prezzi - 1 L'elenco delle specialità indica i prezzi massimi vincolanti per la vendita al pubblico da parte di farmacisti, medici, ospedali e case di cura.
¹	L'elenco delle specialità indica i prezzi massimi vincolanti per la vendita al pubblico da parte di farmacisti, medici, ospedali e case di cura.
²	Il prezzo di vendita al pubblico consta del prezzo di fabbrica per la consegna, della parte propria alla distribuzione e dell'imposta sul valore aggiunto.
³	Il prezzo di fabbrica per la consegna rimunera le prestazioni del fabbricante e della ditta di distribuzione fino alla fornitura dal deposito in Svizzera. È stabilito mediante decisione formale.
⁴	La parte propria alla distribuzione rimunera le prestazioni logistiche. Essa consta:
^a	per i medicamenti che in base alla classificazione di Swissmedic sono soggetti a prescrizione medica:
^a1	di un supplemento calcolato in rapporto al prezzo di fabbrica per la consegna (supplemento attinente al prezzo), segnatamente per i costi del capitale, la gestione delle scorte e gli averi da riscuotere,
^a2	di un supplemento per confezione, segnatamente per i costi di trasporto, d'infrastruttura e del personale;
^b	per i medicamenti che in base alla classificazione di Swissmedic non sono soggetti a prescrizione medica: di un supplemento attinente al prezzo.
^4bis	Per i medicamenti con la stessa composizione di principi attivi si applica una parte propria alla distribuzione unitaria.315
⁵	Per l'aumento dei prezzi stabiliti nell'elenco delle specialità occorre l'autorizzazione dell'UFSP. L'autorizzazione è accordata solo se:
^a	il medicamento adempie ancora le condizioni di ammissione; e
^b	sono trascorsi almeno due anni dall'ammissione o dall'ultimo aumento di prezzo.

SR 173.110 Legge del 17 giugno 2005 sul Tribunale federale (LTF) - Organizzazione giudiziaria LTF Art. 105 Fatti determinanti - 1 Il Tribunale federale fonda la sua sentenza sui fatti accertati dall'autorità inferiore.
¹	Il Tribunale federale fonda la sua sentenza sui fatti accertati dall'autorità inferiore.
²	Può rettificare o completare d'ufficio l'accertamento dei fatti dell'autorità inferiore se è stato svolto in modo manifestamente inesatto o in violazione del diritto ai sensi dell'articolo 95.
³	Se il ricorso è diretto contro una decisione d'assegnazione o rifiuto di prestazioni pecuniarie dell'assicurazione militare o dell'assicurazione contro gli infortuni, il Tribunale federale non è vincolato dall'accertamento dei fatti operato dall'autorità inferiore.97

SR 173.110 Legge del 17 giugno 2005 sul Tribunale federale (LTF) - Organizzazione giudiziaria LTF Art. 99 - 1 Possono essere addotti nuovi fatti e nuovi mezzi di prova soltanto se ne dà motivo la decisione dell'autorità inferiore.
¹	Possono essere addotti nuovi fatti e nuovi mezzi di prova soltanto se ne dà motivo la decisione dell'autorità inferiore.
²	Non sono ammissibili nuove conclusioni.

SR 812.21 Legge federale del 15 dicembre 2000 sui medicamenti e i dispositivi medici (Legge sugli agenti terapeutici, LATer) - Legge sugli agenti terapeutici LATer Art. 10 Condizioni per l'omologazione - 1 Chi chiede l'omologazione deve:44
¹	Chi chiede l'omologazione deve:44
^a	per ogni medicamento con menzione dell'indicazione o procedimento, attestare che è di elevato valore qualitativo, sicuro ed efficace;
^abis	per ogni medicamento della medicina complementare senza menzione dell'indicazione, poter in ogni momento produrre la documentazione necessaria per:
^abis1	provarne l'elevato valore qualitativo, e
^abis2	rendere verosimile che non costituisce un pericolo per la sicurezza dei consumatori;
^b	disporre di un'autorizzazione di fabbricazione, importazione o commercio all'ingrosso rilasciata dall'autorità competente;
^c	avere il domicilio o la sede sociale in Svizzera o avervi fondato una filiale.
²	L'Istituto verifica le condizioni per l'omologazione. A tal fine può effettuare ispezioni riferite a singoli prodotti.

SR 173.110 Legge del 17 giugno 2005 sul Tribunale federale (LTF) - Organizzazione giudiziaria LTF Art. 66 Onere e ripartizione delle spese giudiziarie - 1 Di regola, le spese giudiziarie sono addossate alla parte soccombente. Se le circostanze lo giustificano, il Tribunale federale può ripartirle in modo diverso o rinunciare ad addossarle alle parti.
¹	Di regola, le spese giudiziarie sono addossate alla parte soccombente. Se le circostanze lo giustificano, il Tribunale federale può ripartirle in modo diverso o rinunciare ad addossarle alle parti.
²	In caso di desistenza o di transazione, il Tribunale federale può rinunciare in tutto o in parte a riscuotere le spese giudiziarie.
³	Le spese inutili sono pagate da chi le causa.
⁴	Alla Confederazione, ai Cantoni, ai Comuni e alle organizzazioni incaricate di compiti di diritto pubblico non possono di regola essere addossate spese giudiziarie se, senza avere alcun interesse pecuniario, si rivolgono al Tribunale federale nell'esercizio delle loro attribuzioni ufficiali o se le loro decisioni in siffatte controversie sono impugnate mediante ricorso.
⁵	Salvo diversa disposizione, le spese giudiziarie addossate congiuntamente a più persone sono da queste sostenute in parti eguali e con responsabilità solidale.

SR 173.110 Legge del 17 giugno 2005 sul Tribunale federale (LTF) - Organizzazione giudiziaria LTF Art. 68 Spese ripetibili - 1 Nella sentenza il Tribunale federale determina se e in che misura le spese della parte vincente debbano essere sostenute da quella soccombente.
¹	Nella sentenza il Tribunale federale determina se e in che misura le spese della parte vincente debbano essere sostenute da quella soccombente.
²	La parte soccombente è di regola tenuta a risarcire alla parte vincente, secondo la tariffa del Tribunale federale, tutte le spese necessarie causate dalla controversia.
³	Alla Confederazione, ai Cantoni, ai Comuni e alle organizzazioni incaricate di compiti di diritto pubblico non sono di regola accordate spese ripetibili se vincono una causa nell'esercizio delle loro attribuzioni ufficiali.
⁴	Si applica per analogia l'articolo 66 capoversi 3 e 5.
⁵	Il Tribunale federale conferma, annulla o modifica, a seconda dell'esito del procedimento, la decisione sulle spese ripetibili pronunciata dall'autorità inferiore. Può stabilire esso stesso l'importo di tali spese secondo la tariffa federale o cantonale applicabile o incaricarne l'autorità inferiore.