9C_56/2008 - 2008-10-06 - Assurance-maladie

Bundesgericht
Tribunal fédéral
Tribunale federale
Tribunal federal

{T 0/2}
9C_56/2008

Urteil vom 6. Oktober 2008
II. sozialrechtliche Abteilung

Besetzung
Bundesrichter U. Meyer, Präsident,
Bundesrichter Lustenberger, Seiler,
Gerichtsschreiber Attinger.

Parteien
Visana, Weltpoststrasse 19, 3015 Bern,
Beschwerdeführerin,

gegen

Erben der V.________, nämlich:
1. A.________,
2. B.________,
3. C.________,
Beschwerdegegner, alle drei vertreten durch Rechtsanwalt Dr. Thomas Eichenberger, Kapellenstrasse 14, 3011 Bern.

Gegenstand
Krankenversicherung,

Beschwerde gegen den Entscheid des Verwaltungsgerichts des Kantons Bern
vom 23. November 2007.

Sachverhalt:

A.
Bei V.________, geboren am 23. September 1932, wurden im Jahre 1997 ein multifokales Mammakarzinom links und im Jahre 2005 ein Mammakarzinom rechts diagnostiziert. Nach einer Ablatio mammae rechts am 28. April 2005 und sechs adjuvanten Chemotherapiezyklen beantragte sie über ihren behandelnden Arzt, Dr. J.M. L.________, Spital X.________, mit Kostengutsprachegesuch vom 23. September 2005 und Wiedererwägungsgesuch vom 7. Oktober 2005 sowie über ihren Anwalt mit Schreiben vom 16. Dezember 2005 von der Visana, bei der sie obligatorisch krankenpflegeversichert war, eine Kostengutsprache für eine einjährige adjuvante Therapie mit dem Medikament Herceptin. Mit Verfügung vom 13. Januar 2006 und Einspracheentscheid vom 4. April 2006 lehnte die Visana die Kostenübernahme ab.

B.
V.________ erhob dagegen am 8. Mai 2006 Beschwerde an das Verwaltungsgericht des Kantons Bern. Am 18. Juli 2007 verstarb sie. Ihre Erben traten in das Verfahren ein. Mit Entscheid vom 23. November 2007 hiess das Verwaltungsgericht die Beschwerde gut und verpflichtete die Visana, für die Kosten der beantragten Therapie mit Herceptin aufzukommen.

C.
Die Visana führt Beschwerde in öffentlich-rechtlichen Angelegenheiten mit dem Antrag, der Entscheid des Verwaltungsgerichts sei aufzuheben.
Die Erben von V.________ beantragen, auf die Beschwerde sei nicht einzutreten, eventuell sei diese abzuweisen. Das Bundesamt für Gesundheit (BAG) verzichtet auf eine Vernehmlassung.

D.
Der Instruktionsrichter holte mit Verfügung vom 29. April 2008 Auskünfte der Parteien und des Bundesamtes für Gesundheit ein.

Erwägungen:

1.
Die versicherte Person ist verstorben. Aus den Akten geht jedoch hervor, dass trotz der Ablehnung des Kostengutsprachegesuchs die streitige Therapie im Herbst 2005 begonnen worden war, so dass Kosten entstanden sind. Das Rechtsschutzinteresse besteht daher trotz dem Tod der Versicherten weiter. Da auch die übrigen Zulässigkeitsvoraussetzungen erfüllt sind, ist auf die Beschwerde einzutreten. Namentlich enthält die Beschwerdeschrift entgegen der Auffassung der Beschwerdegegnerschaft eine hinreichende Begründung (Art. 42 Abs. 1 BGG). Ob die Begründung auch in denjenigen Punkten genügt, wo eine erhöhte Rügepflicht gilt (Art. 106 Abs. 2 BGG), ist bei der materiellen Beurteilung der entsprechenden Fragen zu prüfen.

2.
2.1 Sachverhaltlich steht fest und ist unbestritten: Bei der Versicherten bestand im Zeitpunkt des Therapiebeginns kein metastasierendes Mammakarzinom, aber bei Status nach Ablatio mammae und einer starken Überexpression von HER-2 ein Rezidivrisiko. Das Medikament Herceptin war damals zur Behandlung eines metastasierenden Mammakarzinoms zugelassen, nicht jedoch für die hier zur Diskussion stehende adjuvante Behandlung im Sinne einer Rückfallprophylaxe. Noch während das vorinstanzliche Verfahren andauerte, wurde das Medikament Herceptin vom Schweizerischen Heilmittelinstitut (Swissmedic) per 1. September 2006 im beschleunigten Zulassungsverfahren (Art. 5 VAM) für die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium im Anschluss an eine Operation, eine Chemotherapie und allenfalls eine Strahlentherapie zugelassen und vom BAG in die Spezialitätenliste aufgenommen.

2.2 Die gesetzliche Ordnung (Art. 52 Abs. 1 lit. b KVG; Art. 34 und 64 ff. KVV; Art. 30 ff . KLV) schliesst die Übernahme der Kosten von nicht auf der - abschliessenden und verbindlichen - Spezialitätenliste aufgeführten Arzneimitteln durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung grundsätzlich aus (BGE 134 V 83 E. 4.1, 131 V 349 E. 2.2 S. 351 mit Hinweis). Die Kosten für ein in der Spezialitätenliste enthaltenes Medikament werden nur übernommen, wenn das Arzneimittel für von Swissmedic gemäss Art. 9 ff . HMG zugelassene medizinische Indikationen verschrieben wird (BGE 130 V 532 E. 3.2.2 S. 538 und E. 3.4 S. 540). Diese Regelung bezweckt einerseits, dass nur Arzneimittel über die obligatorische Krankenpflegeversicherung abgerechnet werden, welche nach heilmittelrechtlichen Grundsätzen sicher und wirksam sind. Andererseits wird damit im Sinne des Wirtschaftlichkeitsgebots (Art. 32 KVG) eine Kostenbegrenzung erreicht, indem die auf der Spezialitätenliste enthaltenen Arzneimittel höchstens nach den darin festgelegten Preisen verrechnet werden dürfen (Art. 52 Abs. 1 lit. b und Abs. 3 KVG; Art. 67 KVV; Art. 34 ff . KLV). Dementsprechend ist auch bei einer Indikationserweiterung eine Wirtschaftlichkeitsprüfung durchzuführen (Urteil K
148/06 vom 3. April 2007, E. 6.1).

2.3 Nach der Rechtsprechung sind ausnahmsweise die Kosten für ein Arzneimittel auch zu übernehmen, wenn es für eine Indikation abgegeben wird, für welche es keine Zulassung besitzt (sog. off-label-use); Voraussetzung ist, dass ein sogenannter Behandlungskomplex vorliegt oder dass für eine Krankheit, die für die versicherte Person tödlich verlaufen oder schwere und chronische gesundheitliche Probleme nach sich ziehen kann, wegen fehlender therapeutischer Alternativen keine andere wirksame Behandlungsmethode verfügbar ist; diesfalls muss das Arzneimittel einen hohen therapeutischen (kurativen oder palliativen) Nutzen haben (BGE 131 V 349 E. 2.3 S. 351, 130 V 532 E. 6.1 S. 544). Zur Beurteilung, ob ein hoher therapeutischer Nutzen in diesem Sinne vorliegt, kann man sich an den Voraussetzungen orientieren, unter denen eine befristete heilmittelrechtliche Bewilligung für die Abgabe nicht zugelassener Arzneimittel gegen lebensbedrohende Krankheiten erteilt werden kann (Art. 9 Abs. 4 HMG; BGE 130 V 532 E. 6.1 S. 544 f). Voraussetzung ist dafür eine Risikoabwägung im Einzelfall (Peter Mosimann/Markus Schott, Basler Kommentar, Heilmittelgesetz, N. 49 und 53 zu Art. 9 HMG). Für die Zulassung eines off-label-use kann jedoch nicht jeglicher
therapeutische Nutzen genügen, könnte doch sonst in jedem Einzelfall die Beurteilung des Nutzens an die Stelle der heilmittelrechtlichen Zulassung treten; dadurch würde das gesetzliche System der Spezialitätenliste unterwandert (vgl. RKUV 2003 Nr. KV 260 S. 305 E. 4.2.1 [K 63/02]; vgl. Urteil 2A.469/2003 vom 6. September 2004, E. 3.3). Einen wichtigen Anwendungsbereich haben die Ausnahmen von der Listenpflicht für Medikamente gegen Krankheiten, die so selten sind, dass sich für die Hersteller das Zulassungsverfahren nicht lohnt (sog. orphan use bzw. orphan diseases; vgl. Frank Th. Petermann, Rechtliche Betrachtungen zum Off-Label Use von Pharmazeutika, in: Health Insurance Liability Law [Hill], 2007, Fachartikel Nr. 2, Rz. 14). Hingegen kann es nicht angehen, für die Behandlung nicht seltener Krankheiten im Rahmen einer Einzelfallbetrachtung zu Lasten der Grundversicherung Medikamente zu vergüten, welche aus ganz bestimmten Gründen gerade nicht in die Spezialitätenliste aufgenommen worden sind. Da das gesetzliche System auch der Wirtschaftlichkeit dient (vorne E. 2.2), muss insbesondere vermieden werden, dass durch eine extensive Praxis der ordentliche Weg der Listenaufnahme durch Einzelfallbeurteilungen ersetzt und dadurch die
mit der Spezialitätenliste verbundene Wirtschaftlichkeitskontrolle umgangen wird (vgl. zu dieser Befürchtung Peter Braunhofer, Arzneimittel im Spannungsfeld zwischen HMG und KVG aus der Sicht des Krankenversicherers, in: THOMAS EICHENBERGER/TOMAS POLEDNA, Das neue Heilmittelgesetz, Zürich 2004, S. 103 ff., S. 110 f.; Petermann, a.a.O., Rz. 59). Im Rahmen der Beurteilung eines off-label-use ist daher nicht nur die therapeutische Wirksamkeit, sondern auch die Wirtschaftlichkeit zu berücksichtigen (Petermann, a.a.O., Rz. 58).

2.4 Im Urteil BGE 130 V 532 wurde der hohe therapeutische Nutzen bejaht in einem Fall, in welchem die verschriebene Therapie dazu geführt hatte, dass das Leben des Patienten um fast ein Jahr verlängert wurde und während rund einem halben Jahr eine praktisch vollständige Remission bestand (E. 6.2 S. 545). In BGE 131 V 349 wurde entschieden, dass ein off-label-use auch vorliegt, wenn eine höhere als die der Zulassung zugrunde liegende Dosierung verschrieben wird (E. 3.2 S. 352). Ob dafür im konkreten Fall ein therapeutischer Nutzen im Sinne der Rechtsprechung vorlag, liess sich anhand der Akten nicht beurteilen, weshalb die Sache zur näheren Abklärung an die Krankenkasse zurückgewiesen wurde (in der Amtlichen Sammlung nicht publizierte, hingegen in SVR 2006 KV Nr. 17 S. 58 [K 100/04] veröffentlichte E. 4). Im Urteil K 83/04 des Eidgenössischen Versicherungsgerichts vom 2. Mai 2005 wurde ein nicht auf der Liste enthaltenes Medikament als wirksam beurteilt, weil es die psychischen Leiden des Versicherten zu lindern vermochte, während ein Listenpräparat bei gleicher Wirkung erheblich höhere Nebenwirkungen hatte; indessen wurde die Sache zurückgewiesen zur Beurteilung, ob es nicht doch eine geeignete, in der Liste aufgeführte Medikation
gäbe, welche auch mit Blick auf die Nebenwirkungen befriedigende Resultate zu erzielen vermöchte. Schliesslich bleibe, sofern die vorangehenden Abklärungen zu keinem überzeugenden Schluss führen sollten, zu beurteilen, aus welchen Gründen das verwendete Mittel bisher nicht registriert sei; nur wenn dessen medizinische Wirksam- und Zweckmässigkeit zweifelsfrei feststehe, komme eine Übernahme der entsprechenden Kosten überhaupt in Frage (E. 4.2.2).

3.
3.1 Die Vorinstanz hat erwogen, bei der Versicherten habe ein substanzielles Rezidivrisiko bestanden, was als lebensbedrohliche Krankheit zu betrachten sei. Gemäss Gutachten der Prof. E.________ (Chefarzt Onkologie/Hämatologie) und T.________ (Leitender Arzt Gynäkologische Onkologie) vom Spital Y.________ vom 5. August 2005 werde Herceptin zusätzlich zu anderen Therapieoptionen (vorliegend der Chemotherapie) verabreicht; dadurch könne das Rückfallrisiko nach einer Entfernung des Mammakarzinoms um rund 50 % reduziert werden. In Fachkreisen herrsche ein breiter Konsens, dass die beantragte 12-monatige Therapiedauer am vielversprechendsten sei. Von einem hohen therapeutischen Nutzen könne ausgegangen werden, wenn die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt sei und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung veröffentlicht seien und eine relevante Wirksamkeit bei vertretbaren Risiken belegen. Auch sei der therapeutische Nutzen zu bejahen, wenn ausserhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht seien, die zuverlässige und nachprüfbare Aussagen zulassen und aufgrund deren in Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen bestehe. Aufgrund der Berichte über die bisher durchgeführten
Studien sowie das Gutachten des Spitals Y.________ sei der therapeutische Nutzen zu bejahen; durch eine Behandlung mit Herceptin werde die Rezidivrate und das Mortalitätsrisiko gesenkt. Daran vermöge auch das erhöhte Risiko einer Herzinsuffizienz als Nebenwirkung des Medikaments nichts zu ändern: Dieses Risiko sei gering (in weniger als 0,5 % der Fälle Auftreten einer schweren kardialen Insuffizienz; kein Todesfall; nur reversible Funktionseinschränkungen) und werde durch die Chancen auf Senkung des Rezidivrisikos bei weitem aufgewogen.

3.2 Soweit es sich bei diesen vorinstanzlichen Erwägungen um Sachverhaltsfeststellungen handelt, sind diese für das Bundesgericht verbindlich, soweit sie nicht offensichtlich unrichtig sind oder auf einer Rechtsverletzung beruhen (Art. 105 Abs. 1 und 2 BGG).

3.3 Die Beschwerdeführerin bestreitet nicht, dass die Versicherte an einer lebensbedrohlichen Krankheit litt. Ebenso wenig macht sie substanziiert geltend, es bestünden wirksame Behandlungsalternativen, abgesehen von einer kürzeren Therapiedauer mit Herceptin (vgl. dazu unten E. 3.6). Hingegen bestreitet sie den hohen therapeutischen Nutzen. Sie macht geltend, aus der Tatsache, dass das Medikament zum beschleunigten Verfahren zugelassen und nachträglich die Zulassung erteilt worden sei, könne noch nicht für den massgebenden Beurteilungszeitpunkt auf eine hohe therapeutische Wirksamkeit geschlossen werden. Unter Berufung auf die sogenannte FinHer-Studie (Heikki Joensuu et al., Adjuvant Docetaxel or Vinorelbine with or without Trastuzumab for Breast Cancer, The New England Journal of Medicine 2006 S. 809-820) bringt sie vor, auch bei einer Therapiedauer von neun Wochen und einem Fünftel der Medikamentenmenge ergäben sich gute Ergebnisse, zudem ohne kardiale Nebenwirkungen, wie diese bei der einjährigen Therapie aufträten. Zumindest sei die optimale Therapiedauer unklar. Nach den vorliegenden Studien sei keine Aussage über das Gesamtüberleben möglich, da Langzeitstudien fehlten. Das experimentelle Stadium sei nicht abgeschlossen. Die
Beschwerdeführerin verweist zudem auf beigelegte Publikationen, namentlich eine neuere Studie (Ian Smith et al., 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial, The Lancet 2007, Vol. 369, S. 29-36), wonach durch die einjährige Herceptin-Therapie das Rezidivrisiko nicht um 50 %, sondern nur um 37 % gesenkt werde und der "Überlebensvorteil" 33 % betrage. Dabei entwickle eine von 51 behandelten Frauen eine erhebliche Herzinsuffizienz, während 55 Frauen ein Jahr lang behandelt werden müssten, um einer von ihnen das Leben zu retten. Jedenfalls bestünden nach wie vor Unsicherheiten, weshalb der hohe therapeutische Nutzen der Behandlung nicht nachgewiesen sei.

3.4 Die Beschwerdegegnerschaft macht geltend, bei den von der Beschwerdeführerin eingereichten Unterlagen handle es sich um unzulässige (Art. 99 Abs. 1 BGG) neue Tatsachen oder Beweismittel. Zu Unrecht: Es handelt sich dabei um allgemein zugängliche Fachliteratur, welche als allgemein- und gerichtsnotorisch nicht unter das Novenverbot fällt (Ulrich Meyer, Basler Kommentar, N. 53 zu Art. 99 BGG; vgl. BGE 133 III 342 E. 4.3 S. 348; ZBl 2005/106 S. 37 E. 2.3).

3.5 Der Beschwerdeführerin ist insoweit zu folgen, als allein aus der Tatsache, dass ein Antrag auf Zulassung der Indikationserweiterung gestellt worden ist, nicht ohne weiteres auf einen hohen therapeutischen Nutzen geschlossen werden kann. Indessen hat die Vorinstanz den hohen therapeutischen Nutzen nicht allein aus dieser Tatsache abgeleitet; sie hat vielmehr darauf abgestellt, dass im konkreten Fall die im Rahmen des Zulassungsverfahrens wie auch ausserhalb davon erstellten Studien auf einen hohen therapeutischen Nutzen hinwiesen. Zudem schliesst der Grundsatz, wonach die Beschwerdeinstanz den Sachverhalt zu beurteilen hat, wie er im Zeitpunkt des Einspracheentscheids vorliegt, nicht aus, dass für die Beurteilung dieses Sachverhalts auch Umstände berücksichtigt werden, die erst nachher eingetreten sind, aber Rückschlüsse auf den Beurteilungszeitpunkt zulassen. In diesem Sinne ist die nachträglich, per 1. September 2006 erfolgte heilmittelrechtliche Zulassung des Medikaments Herceptin für die hier streitige Indikation nicht belanglos: Die Zulassung hätte nicht erfolgen dürfen, wenn nicht ein therapeutischer Nutzen vorläge, der höher ist als die Risiken (Art. 10 Abs. 1 lit. a HMG). Dass - wie bei jedem Medikament - auch bei der
Herceptin-Therapie gewisse Nebenwirkungen auftreten, ist unbestritten und wurde auch von der Vorinstanz gewürdigt. Die von der Beschwerdeführerin vorgelegten Unterlagen beweisen nicht, dass die Nebenwirkungen gravierender wären als der therapeutische Nutzen. Solches ist namentlich auch für den konkreten Einzelfall nicht behauptet worden oder sonstwie aktenkundig. Die vorinstanzliche Feststellung, die Chance auf Senkung des Rezidivrisikos wiege das Risiko kardialer Nebenwirkungen bei weitem auf, ist demnach nicht offensichtlich unrichtig und somit für das Bundesgericht verbindlich.

3.6 Was die von der Beschwerdeführerin gestützt auf die FinHer-Studie vorgebrachte Kritik betrifft, ein vergleichbarer therapeutischer Erfolg liesse sich auch mit einer bloss neunwöchigen Therapie erreichen, hat die Vorinstanz erwogen, diese Studie vermöge am breiten Konsens der Fachleute, wonach eine einjährige Therapie angebracht sei, nichts zu ändern, da lediglich 116 Herceptin-Patientinnen einbezogen worden seien. Die Einwendungen der Beschwerdeführerin bestätigen bloss die noch bestehenden Unsicherheiten, lassen aber die vorinstanzliche Feststellung nicht als offensichtlich unrichtig erscheinen. Die Autoren der FinHer-Studie weisen selber darauf hin, dass die kleine Zahl der Probandinnen und die kurze Dauer der Beobachtungsphase eine Limitierung der Studie darstelle; zwar sei die Zahl der Probandinnen gross genug, um einen statistisch signifikanten Erfolg der Behandlung aufzuzeigen, doch sei die optimale Dauer der Behandlung nicht bekannt und müsse in weiteren Studien geklärt werden (a.a.O., S. 819).

3.7 Ein therapeutischer Nutzen liegt vor, wenn das Rückfallrisiko durch die streitige Therapie reduziert wird. Das ist im vorliegenden Fall auch dann zu bejahen, wenn mit der Beschwerdeführerin davon ausgegangen wird, die Risikoreduktion betrage nicht rund die Hälfte (wie die Vorinstanz angenommen hat), sondern bloss rund ein Drittel. Fraglich ist hingegen, ob dieser therapeutische Nutzen "hoch" im Sinne der dargelegten Rechtsprechung ist. Die relative Risikoreduktion ist für sich allein dafür nicht aussagekräftig: Ist nämlich der therapeutische Nutzen einer Behandlung absolut sehr tief, führt auch seine Verdoppelung noch nicht unbedingt dazu, dass der Nutzen als hoch zu bezeichnen wäre. Oder anders formuliert: Der therapeutische Nutzen einer Behandlung ist - auch im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit der Behandlung (Art. 32 Abs. 1 KVG) - klein, wenn ein ohnehin schon kleines Risiko um die Hälfte reduziert wird, gleichermassen aber auch, wenn bei hohem Risiko eine sehr geringe Reduktion dieses Risikos verdoppelt wird. Über die Höhe und die Reduktion des absoluten Risikos enthält das vorinstanzliche Urteil keine ausdrücklichen Feststellungen, ebenso wenig über die Wirtschaftlichkeit. Die vorliegenden Akten enthalten jedoch dazu
Angaben, die dem Bundesgericht erlauben, darüber selber Feststellungen zu treffen (Art. 105 Abs. 2 BGG).

3.8 Gemäss den auf die zitierte Studie von Smith et al. gestützten Angaben der Beschwerdeführerin beträgt die NNT (Number Needed to Treat) der einjährigen adjuvanten Herceptin-Therapie in Bezug auf das Überleben 55 (d.h. 55 Patientinnen müssen ein Jahr behandelt werden, um einer von ihnen das Leben zu retten, oder anders ausgedrückt: Von hundert behandelten Patientinnen werden 1,8 durch die Herceptin-Therapie gerettet). Die Beschwerdegegner lesen aus der Studie eine NNT von 37, was einen Überlebensvorteil von 2,7 % (anstatt 1,8 %) ergibt. Dies ist kein Widerspruch, sondern erklärt sich daraus, dass sich die Zahlen der Beschwerdeführerin nach Beobachtung über zwei Jahre ergeben haben, diejenigen der Beschwerdegegner nach drei Jahren. So oder so ist diese Rate nicht hoch, zumal wenn sie in Relation zu den Medikamentenkosten von rund 50'000-70'000 Franken gesetzt wird. Um einer Patientin das Leben zu retten, müssten somit je nach Beobachtungszeitraum zwischen 1,85 und 3,85 Mio. Franken ausgegeben werden. Dieser Betrag erscheint bei durchschnittlich kurzer Lebenserwartung als hoch, zumal wenn man ihn vergleicht mit den Beträgen für andere Massnahmen der Krebsprävention oder -therapie, welche aus Kostengründen umstritten sind. So
kosten etwa Brustkrebsscreenings zwischen ca. 22'000 und 50'000 Franken pro gerettetes Lebensjahr (Doris Schopper/Chris de Wolf, Krebsliga und Oncosuisse fordern Brustkrebsscreeningprogramme, Schweizerische Ärztezeitung 2007, S. 1486 f.). Auch in anderen Studien wird die Kostenwirksamkeit der adjuvanten Herceptin-Therapie als sehr schlecht betrachtet und angestrebt, sie durch Erhöhung der Wirksamkeit oder Verbilligung der Medikamente auf 50'000 Euro pro gerettetes Lebensjahr zu verbessern (vgl. M. Neyt et al., An economic evaluation of Herceptin® in adjuvant setting: The Breast Cancer International Research Group 006 trial, Annals of Oncology 2006, S. 381-390). Dieser Betrag liegt in einer Grössenordnung, die auch für andere medizinische Behandlungen noch als angemessen betrachtet wird (Georg Marckmann, Kosteneffektivität als Allokationskriterium aus gesundheitsethischer Sicht, in: Markus Zimmermann-Acklin/Hans Halter [Hrsg.], Rationierung und Gerechtigkeit im Gesundheitswesen, Basel 2007, S. 213 ff., S. 217 und 220 f.).

3.9 Höher ist die absolute Wirksamkeit der Therapie, wenn als Kriterium nicht das Gesamtüberleben, sondern das krankheitsfreie Überleben oder die Zeit bis zur ersten Fernmetastasierung betrachtet wird: Für das krankheitsfreie Überleben betragen gemäss den verschiedenen vorliegenden Studien (Übersicht über die Ergebnisse der Studien in Angelika B. Riemer/Christoph C. Zielinski, Der Einsatz von Trastuzumab in der adjuvanten und palliativen Therapie des Mammakarzinoms, Therapeutische Umschau 2008, S. 217 ff., S. 219) die Zahlen für die Behandlung ohne Trastuzumab (Herceptin) 67-78 %, mit der Therapie 80-89 %. Gemäss einer Studie von EDWARD H. ROMOND ET AL. (Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer, The New England Journal of Medicine 2005 S. 1673-1684, S. 1680) beträgt das Überleben ohne Fernmetastasen mit Trastuzumab nach drei bzw. vier Jahren rund 90 %, ohne Trastuzumab jedoch nur 81,5 % bzw. 73,7 %. Der absolute Unterschied beträgt damit nach vier Jahren rund 16 Prozentpunkte. Da Fernmetastasen in der Regel letal verlaufen, muss davon ausgegangen werden, dass bei längerem Beobachtungshorizont auch die absolute Zahl der durch die Herceptin-Therapie vermiedenen Todesfälle entsprechend zunehmen,
mithin die NNT abnehmen wird. Entsprechend verbessert sich auch die Kostenwirksamkeit der Therapie.

3.10 Insgesamt erscheint es zwar als fraglich, ob bei isolierter Betrachtung der streitigen Therapie im konkreten Einzelfall namentlich angesichts des fortgeschrittenen Alters der Versicherten ein hoher therapeutischer Nutzen bejaht werden könnte. Im vorliegenden Fall kann jedoch nicht von der Tatsache abstrahiert werden, dass das Medikament für die streitige Indikation nur relativ kurze Zeit nach dem hier erfolgten Therapiebeginn in die Spezialitätenliste aufgenommen worden ist. Die Kosten wären daher von der Grundversicherung ohne weiteres übernommen worden, wäre die Versicherte nur einige Monate später behandelt worden. Unter diesen Umständen erscheint es als unbillig, ihr die Kostenübernahme zu verwehren. Um dem Wirtschaftlichkeitsgebot Nachachtung zu verschaffen und keine Anreize zu schaffen, die Listenaufnahme mit der damit verbundenen Preiskontrolle durch verzögerte Zulassungsverfahren zu umgehen, wäre zu verlangen, dass im Rahmen des off-label-use Kosten nur in dem Umfange übernommen werden, wie sie auch gemäss einer Preisfestsetzung in der Spezialitätenliste zu übernehmen wären. Vorliegend spielt dies jedoch keine Rolle, da nach den im bundesgerichtlichen Verfahren eingeholten Auskünften der verrechnete Medikamentenpreis
nicht höher liegt als der Listenpreis, der durch die Zulassungserweiterung nicht verändert wurde.

4.
Die Beschwerde ist damit unbegründet. Die Beschwerdeführerin trägt die Kosten des Verfahrens (Art. 66 Abs. 1 BGG) und hat den Beschwerdegegnern eine Parteientschädigung zu bezahlen (Art. 68 BGG).

Demnach erkennt das Bundesgericht:

1.
Die Beschwerde wird abgewiesen.

2.
Die Gerichtskosten von Fr. 500.- werden der Beschwerdeführerin auferlegt.

3.
Die Beschwerdeführerin hat die Beschwerdegegner für das bundesgerichtliche Verfahren mit Fr. 4000.- zu entschädigen.

4.
Dieses Urteil wird den Parteien, dem Verwaltungsgericht des Kantons Bern, Sozialversicherungsgrechtliche Abteilung, und dem Bundesamt für Gesundheit schriftlich mitgeteilt.

Luzern, 6. Oktober 2008
Im Namen der II. sozialrechtlichen Abteilung
des Schweizerischen Bundesgerichts
Der Präsident: Der Gerichtsschreiber:

Meyer Attinger

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 42 Mémoires - 1 Les mémoires doivent être rédigés dans une langue officielle, indiquer les conclusions, les motifs et les moyens de preuve, et être signés.
¹	Les mémoires doivent être rédigés dans une langue officielle, indiquer les conclusions, les motifs et les moyens de preuve, et être signés.
²	Les motifs doivent exposer succinctement en quoi l'acte attaqué viole le droit. Si le recours n'est recevable que lorsqu'il soulève une question juridique de principe ou qu'il porte sur un cas particulièrement important pour d'autres motifs, il faut exposer en quoi l'affaire remplit la condition exigée.15 16
³	Les pièces invoquées comme moyens de preuve doivent être jointes au mémoire, pour autant qu'elles soient en mains de la partie; il en va de même de la décision attaquée si le mémoire est dirigé contre une décision.
⁴	En cas de transmission électronique, le mémoire doit être muni de la signature électronique qualifiée de la partie ou de son mandataire au sens de la loi du 18 mars 2016 sur la signature électronique17. Le Tribunal fédéral détermine dans un règlement:
^a	le format du mémoire et des pièces jointes;
^b	les modalités de la transmission;
^c	les conditions auxquelles il peut exiger, en cas de problème technique, que des documents lui soient adressés ultérieurement sur papier.18
⁵	Si la signature de la partie ou de son mandataire, la procuration ou les annexes prescrites font défaut, ou si le mandataire n'est pas autorisé, le Tribunal fédéral impartit un délai approprié à la partie pour remédier à l'irrégularité et l'avertit qu'à défaut le mémoire ne sera pas pris en considération.
⁶	Si le mémoire est illisible, inconvenant, incompréhensible ou prolixe ou qu'il n'est pas rédigé dans une langue officielle, le Tribunal fédéral peut le renvoyer à son auteur; il impartit à celui-ci un délai approprié pour remédier à l'irrégularité et l'avertit qu'à défaut le mémoire ne sera pas pris en considération.
⁷	Le mémoire de recours introduit de manière procédurière ou à tout autre égard abusif est irrecevable.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 106 Application du droit - 1 Le Tribunal fédéral applique le droit d'office.
¹	Le Tribunal fédéral applique le droit d'office.
²	Il n'examine la violation de droits fondamentaux ainsi que celle de dispositions de droit cantonal et intercantonal que si ce grief a été invoqué et motivé par le recourant.

SR 812.212.21 Ordonnance du 21 septembre 2018 sur les médicaments (OMéd) - Ordonnance sur les médicaments OMéd Art. 5 Plan d'investigation pédiatrique - 1 Le plan d'investigation pédiatrique visé à l'art. 54a LPTh doit comporter un programme de recherche et développement garantissant que les données nécessaires pour déterminer les conditions auxquelles le médicament concerné peut être autorisé pour le traitement de la population pédiatrique seront élaborées.
¹	Le plan d'investigation pédiatrique visé à l'art. 54a LPTh doit comporter un programme de recherche et développement garantissant que les données nécessaires pour déterminer les conditions auxquelles le médicament concerné peut être autorisé pour le traitement de la population pédiatrique seront élaborées.
²	Un plan d'investigation pédiatrique doit être joint:
^a	aux demandes d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament contenant au moins un nouveau principe actif, selon la procédure ordinaire;
^b	aux demandes d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament important contre des maladies rares (médicament orphelin) contenant au moins un nouveau principe actif;
^c	aux demandes d'autorisation de mise sur le marché d'une nouvelle indication, d'une nouvelle forme pharmaceutique ou d'un nouveau mode d'administration pour un médicament visé à la let. a ou b qui est déjà autorisé.
³	Cette obligation est aussi remplie si le requérant présente le plan d'investigation pédiatrique approuvé en dernier lieu par un pays désigné par Swissmedic comme ayant un contrôle des médicaments équivalent. Le requérant informe sans délai Swissmedic du respect de toutes les exigences prévues dans le plan d'investigation approuvé à l'étranger.
⁴	Sur demande ou d'office, Swissmedic peut accorder une dérogation partielle ou totale à l'obligation d'élaborer un plan d'investigation pédiatrique, notamment:
^a	s'il y a lieu de penser que le médicament est vraisemblablement inefficace dans la population pédiatrique ou que son utilisation est sujette à caution pour des raisons de sécurité;
^b	si le médicament est destiné à traiter une maladie qui survient uniquement chez l'adulte;
^c	si le médicament ne présente vraisemblablement pas de bénéfices thérapeutiques significatifs par rapport aux traitements existants pour les patients pédiatriques.
⁵	Sur demande ou d'office, il peut autoriser que des études ou d'autres mesures du plan d'investigation pédiatrique soient initiées ou achevées à une date ultérieure, notamment:
^a	lorsqu'il est indiqué d'effectuer des études sur les adultes avant d'initier des études sur la population pédiatrique;
^b	lorsque les études sur la population pédiatrique durent plus longtemps que les études sur les adultes.
⁶	Avant le dépôt d'une demande d'autorisation de mise sur le marché, il peut, sur demande:
^a	approuver un plan d'investigation pédiatrique;
^b	accorder une dérogation conformément à l'al. 4, ou
^c	autoriser un report conformément à l'al. 5.

SR 832.10 Loi fédérale du 18 mars 1994 sur l'assurance-maladie (LAMal) LAMal Art. 52 Analyses et médicaments; moyens et appareils - 1 Après avoir consulté les commissions compétentes et conformément aux principes des art. 32, al. 1, et 43, al. 6:
¹	Après avoir consulté les commissions compétentes et conformément aux principes des art. 32, al. 1, et 43, al. 6:
^a	le DFI édicte:
^a1	une liste des analyses avec tarif;
^a2	une liste avec tarif des produits et des substances actives et auxiliaires employés pour la prescription magistrale; le tarif comprend aussi les prestations du pharmacien;
^a3	des dispositions sur l'obligation de prise en charge et l'étendue de la rémunération des moyens et appareils diagnostiques ou thérapeutiques utilisés conformément aux art. 25, al. 2, let. b, et 25a, al. 1 et 2;
^b	l'OFSP établit une liste, avec prix, des préparations pharmaceutiques et des médicaments confectionnés (liste des spécialités).
²	Pour les infirmités congénitales (art. 3, al. 2, LPGA164), les coûts des médicaments inclus dans le catalogue des prestations de l'assurance-invalidité en vertu de l'art. 14ter, al. 5, de la loi fédérale du 19 juin 1959 sur l'assurance-invalidité165 sont également pris en charge aux prix maximaux fixés sur la base de cette disposition.166
³	Les analyses, les médicaments et les moyens et appareils diagnostiques ou thérapeutiques ne peuvent être facturés à l'assurance obligatoire des soins qu'au plus d'après les tarifs, prix et taux de rémunération au sens de l'al. 1.167 Le DFI désigne les analyses effectuées dans le laboratoire du cabinet médical pour lesquelles le tarif peut être fixé conformément aux art. 46 et 48.168 Il peut également désigner les moyens et appareils diagnostiques ou thérapeutiques visés à l'al. 1, let. a, ch. 3, pour lesquels un tarif peut être convenu conformément à l'art. 46.169

SR 832.112.31 Ordonnance du DFI du 29 septembre 1995 sur les prestations dans l'assurance obligatoire des soins en cas de maladie (Ordonnance sur les prestations de l'assurance des soins, OPAS) - Ordonnance sur les prestations de l'assurance des soins OPAS Art. 30 Principe - 1 Un médicament peut être admis sur la liste des spécialités:214
¹	Un médicament peut être admis sur la liste des spécialités:214
^a	lorsque la preuve de son efficacité, de sa valeur thérapeutique et de son caractère économique est établie;
^b	lorsqu'il est autorisé par l'Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic).
²	...217

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 9 Autorisation de mise sur le marché - 1 Les médicaments prêts à l'emploi et les médicaments à usage vétérinaire destinés à la fabrication d'aliments médicamenteux (prémélanges pour aliments médicamenteux) doivent avoir été autorisés par l'institut pour pouvoir être mis sur le marché. Les accords internationaux sur la reconnaissance des autorisations de mise sur le marché sont réservés.
¹	Les médicaments prêts à l'emploi et les médicaments à usage vétérinaire destinés à la fabrication d'aliments médicamenteux (prémélanges pour aliments médicamenteux) doivent avoir été autorisés par l'institut pour pouvoir être mis sur le marché. Les accords internationaux sur la reconnaissance des autorisations de mise sur le marché sont réservés.
²	Sont dispensés de l'autorisation:
^a	les médicaments qui sont fabriqués en application d'une ordonnance médicale dans une officine publique ou une pharmacie d'hôpital et qui sont destinés à une personne ou à un cercle de personnes déterminés ou à un animal ou à un cheptel déterminé (formule magistrale); sur la base de cette ordonnance, le médicament peut être fabriqué ad hoc ou par lot dans l'officine publique ou la pharmacie d'hôpital mais ne peut être remis que sur ordonnance médicale;
^b	les médicaments qui sont fabriqués ad hoc ou par lot dans une pharmacie publique, une pharmacie d'hôpital, une droguerie ou un autre établissement titulaire d'une autorisation de fabrication, conformément à une monographie de préparations spéciale de la Pharmacopée ou encore d'une autre pharma-copée ou d'un formularium reconnus par l'institut, et qui sont destinés à être remis aux clients de l'établissement (formule officinale);
^c	les médicaments non soumis à ordonnance qui sont fabriqués ad hoc ou par lot dans une officine publique, une pharmacie d'hôpital, une droguerie ou un autre établissement titulaire d'une autorisation de fabrication d'après une formule propre à l'établissement ou une formule publiée dans la littérature spécialisée, dans les limites du droit de la personne responsable de la fabrication de remettre des médicaments (art. 25) aux clients de l'établissement;
^cbis	les médicaments pour lesquels il est prouvé qu'aucun médicament de substitution et équivalent n'est autorisé ou disponible, qui sont fabriqués par lot dans une pharmacie d'hôpital selon une liste de médicaments interne à l'hôpital et qui sont destinés à être remis aux clients de l'établissement;
^d	les médicaments qui sont destinés à des essais cliniques;
^e	les médicaments qui ne peuvent être standardisés;
^f	les médicaments qui bénéficiaient d'une autorisation cantonale le 1er janvier 2002 et qui se trouvent encore sur le marché à l'entrée en vigueur de la modification du 18 mars 2016; ils doivent être étiquetés en conséquence et peuvent être mis sur le marché dans le canton concerné exclusivement et remis uniquement par des personnes habilitées à le faire en vertu de la présente loi.
^2bis	Un établissement titulaire d'une autorisation de fabrication peut être chargé de la fabrication de médicaments visés à l'al. 2, let. a à cbis (fabrication à façon).38
^2ter	Un établissement titulaire d'une autorisation de fabrication délivrée par l'institut peut fabriquer des médicaments de la médecine complémentaire pour lesquels il est prouvé qu'aucun médicament de substitution et équivalent n'est autorisé ou disponible, sans être mandaté au sens de l'al. 2bis, et les distribuer à des établissements autorisés à fabriquer des médicaments en vertu de l'al. 2, let. a, b et c. Un établissement peut produire 100 boîtes au plus d'un médicament par principe actif et par année, représentant au total 3000 doses journalières au plus; pour les médicaments homéopathiques ou anthroposophiques, cette limitation se rapporte à chaque degré de dilution.39
^2quater	Le Conseil fédéral fixe les critères qualitatifs et quantitatifs auxquels doivent répondre les médicaments visés aux al. 2, let. a à cbis, et 2bis, ainsi que les critères qualitatifs pour les médicaments visés à l'al. 2ter.40
³	Le Conseil fédéral peut prévoir le régime de l'autorisation de mise sur le marché pour le procédé d'obtention ou de fabrication des médicaments qui ne peuvent être standardisés.
⁴	...41

SR 832.10 Loi fédérale du 18 mars 1994 sur l'assurance-maladie (LAMal) LAMal Art. 32 Conditions - 1 Les prestations mentionnées aux art. 25 à 31 doivent être efficaces, appropriées et économiques. L'efficacité doit être démontrée selon des méthodes scientifiques.
¹	Les prestations mentionnées aux art. 25 à 31 doivent être efficaces, appropriées et économiques. L'efficacité doit être démontrée selon des méthodes scientifiques.
²	L'efficacité, l'adéquation et le caractère économique des prestations sont réexaminés périodiquement.

SR 832.102 Ordonnance du 27 juin 1995 sur l'assurance-maladie (OAMal) OAMal Art. 67 Prix - 1 La liste des spécialités contient les prix publics contraignants (prix maximums) pour la remise des médicaments par les pharmaciens, les médecins, les hôpitaux et les établissements médico-sociaux.
¹	La liste des spécialités contient les prix publics contraignants (prix maximums) pour la remise des médicaments par les pharmaciens, les médecins, les hôpitaux et les établissements médico-sociaux.
²	Le prix public se compose du prix de fabrique, de la part relative à la distribution et de la TVA.
³	Le prix de fabrique rémunère les prestations du fabricant et du distributeur jusqu'à la sortie de l'entrepôt, en Suisse. Il fait l'objet d'une décision formelle.
⁴	La part relative à la distribution rémunère les prestations logistiques. Elle se compose:
^a	pour les médicaments qui, selon la classification de Swissmedic, ne sont remis que sur prescription:
^a1	d'une prime fixée en fonction du prix de fabrique (prime relative au prix) qui prend notamment en compte les coûts en capitaux, la gestion des stocks et les avoirs non recouvrés,
^a2	d'une prime par emballage qui prend notamment en compte les frais de transport, d'infrastructure et de personnel;
^b	pour les médicaments qui, selon la classification de Swissmedic, sont remis sans prescription, d'une prime fixée en fonction du prix de fabrique.
⁵	Les prix fixés dans la liste des spécialités ne peuvent être augmentés que sur autorisation de l'OFSP. L'autorisation n'est accordée que si les conditions suivantes sont réunies:
^a	le médicament remplit encore les conditions d'admission;
^b	deux années au moins se sont écoulées depuis l'admission du médicament dans la liste des spécialités ou depuis la dernière augmentation du prix.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 105 Faits déterminants - 1 Le Tribunal fédéral statue sur la base des faits établis par l'autorité précédente.
¹	Le Tribunal fédéral statue sur la base des faits établis par l'autorité précédente.
²	Il peut rectifier ou compléter d'office les constatations de l'autorité précédente si les faits ont été établis de façon manifestement inexacte ou en violation du droit au sens de l'art. 95.
³	Lorsque la décision qui fait l'objet d'un recours concerne l'octroi ou le refus de prestations en espèces de l'assurance-accidents ou de l'assurance militaire, le Tribunal fédéral n'est pas lié par les faits établis par l'autorité précédente.99

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 99 - 1 Aucun fait nouveau ni preuve nouvelle ne peut être présenté à moins de résulter de la décision de l'autorité précédente.
¹	Aucun fait nouveau ni preuve nouvelle ne peut être présenté à moins de résulter de la décision de l'autorité précédente.
²	Toute conclusion nouvelle est irrecevable.

SR 812.21 Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPTh) - Loi sur la pharmacopée LPTh Art. 10 Conditions liées à l'autorisation de mise sur le marché - 1 Quiconque sollicite l'autorisation de mise sur le marché doit:44
¹	Quiconque sollicite l'autorisation de mise sur le marché doit:44
^a	apporter la preuve que le médicament avec mention de l'indication ou le procédé concernés sont de qualité, sûrs et efficaces;
^abis	pouvoir en tout temps, à l'aide d'une documentation et pour tout médicament de la médecine complémentaire sans mention de l'indication:
^abis1	apporter la preuve qu'il est de qualité, et
^abis2	établir de manière plausible qu'il ne présente aucun risque pour la sécurité des consommateurs;
^b	être titulaire d'une autorisation de fabriquer, d'importer ou de faire le commerce de gros délivrée par l'autorité compétente;
^c	avoir son domicile ou son siège social en Suisse, ou y avoir fondé une filiale.
²	L'institut vérifie que les conditions liées à l'autorisation de mise sur le marché sont remplies. À cet effet, il peut effectuer des inspections axées sur le produit.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 66 Recouvrement des frais judiciaires - 1 En règle générale, les frais judiciaires sont mis à la charge de la partie qui succombe. Si les circonstances le justifient, le Tribunal fédéral peut les répartir autrement ou renoncer à les mettre à la charge des parties.
¹	En règle générale, les frais judiciaires sont mis à la charge de la partie qui succombe. Si les circonstances le justifient, le Tribunal fédéral peut les répartir autrement ou renoncer à les mettre à la charge des parties.
²	Si une affaire est liquidée par un désistement ou une transaction, les frais judiciaires peuvent être réduits ou remis.
³	Les frais causés inutilement sont supportés par celui qui les a engendrés.
⁴	En règle générale, la Confédération, les cantons, les communes et les organisations chargées de tâches de droit public ne peuvent se voir imposer de frais judiciaires s'ils s'adressent au Tribunal fédéral dans l'exercice de leurs attributions officielles sans que leur intérêt patrimonial soit en cause ou si leurs décisions font l'objet d'un recours.
⁵	Sauf disposition contraire, les frais judiciaires mis conjointement à la charge de plusieurs personnes sont supportés par elles à parts égales et solidairement.

SR 173.110 Loi du 17 juin 2005 sur le Tribunal fédéral (LTF) - Organisation judiciaire LTF Art. 68 Dépens - 1 Le Tribunal fédéral décide, dans son arrêt, si et dans quelle mesure les frais de la partie qui obtient gain de cause sont supportés par celle qui succombe.
¹	Le Tribunal fédéral décide, dans son arrêt, si et dans quelle mesure les frais de la partie qui obtient gain de cause sont supportés par celle qui succombe.
²	En règle générale, la partie qui succombe est tenue de rembourser à la partie qui a obtenu gain de cause, selon le tarif du Tribunal fédéral, tous les frais nécessaires causés par le litige.
³	En règle générale, aucuns dépens ne sont alloués à la Confédération, aux cantons, aux communes ou aux organisations chargées de tâches de droit public lorsqu'ils obtiennent gain de cause dans l'exercice de leurs attributions officielles.
⁴	L'art. 66, al. 3 et 5, est applicable par analogie.
⁵	Le Tribunal fédéral confirme, annule ou modifie, selon le sort de la cause, la décision de l'autorité précédente sur les dépens. Il peut fixer lui-même les dépens d'après le tarif fédéral ou cantonal applicable ou laisser à l'autorité précédente le soin de les fixer.